**摘要**
在过去十年中，内镜引导下的射频消融（EUS-RFA）作为一种替代手术切除的方法，在胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）的治疗中获得了认可，尤其是在手术切除禁忌的情况下。然而，由于操作技术的多样性以及缺乏高质量研究的数据，EUS-RFA对PNETs的临床效果尚未得到充分研究。在这项荟萃分析中，我们旨在研究EUS-RFA在PNETs患者中的综合临床效果。我们搜索了从研究开始到2024年1月的多个电子数据库和会议记录。研究的临床效果包括技术成功率、临床成功率以及不良事件。我们还根据研究样本量进行了亚组分析。采用随机效应模型进行了标准荟萃分析方法，并通过I2统计量来评估异质性。我们分析了11项研究，其中包括7项前瞻性研究和4项回顾性研究，涉及345名患者（55.3%为女性，平均年龄为58.73±3.01岁），肿瘤平均大小为13.87±0.82厘米，平均随访时间为13.36个月。技术成功率是指通过EUS引导成功到达肿瘤位置并完成预定消融程序。临床成功率则是指功能性肿瘤的症状缓解，或非功能性肿瘤在随访时完全消融/消失或影像学（横截面或EUS）显示无增强。EUS-RFA治疗PNETs的总体技术成功率为97.6%（置信区间93.3%–99.2%；I2 = 0%），总体临床成功率为88.2%（76.3%–94.6%；I2 = 74%）。与EUS-RFA相关的总体不良事件发生率为19.6%（15.3%–24.9%；I2 = 0%）。按手术次数统计的胰腺炎、出血、穿孔、感染和腹痛的发生率分别为：9.1%（6.2%–13.2%；I2 = 0%）；4.0%（1.9%–8.2%；I2 = 0%）；2.3%（1.0%–5.4%；I2 = 0%）；2.3%（1.0%–5.4%；I2 = 0%）；8.8%（5.4%–14.1%；I2 = 0%）。没有报告因EUS-RFA导致的死亡病例。由于存在样本量较小的研究，我们根据患者样本量（N>20和N<20）进行了亚组分析。样本量大于20的研究的总体临床成功率为90.6%（68.1%–97.7%），而样本量小于20的研究为83.0%（69.3%–91.4%）。荟萃分析显示，EUS-RFA治疗PNETs的总体技术成功率为97.6%，临床成功率为88.2%，总体不良事件发生率为19.6%。本研究的一个关键发现是胰腺炎的发生率为9.1%。未来需要进一步研究旨在预防这一严重不良事件的治疗措施。
**通俗语言总结**
这项荟萃分析评估了内镜引导下的射频消融（EUS-RFA）对于不适合手术的胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）患者的疗效。在包括345名患者的11项研究中，EUS-RFA的技术成功率为97.6%，临床成功率为88.2%。总体不良事件发生率为19.6%，其中胰腺炎占9.1%，腹痛占8.8%，出血占4.0%，穿孔和感染各占2.3%。没有报告死亡病例。样本量较大的研究（N>20）与样本量较小的研究（N<20）的临床成功率相似。未来的研究应重点关注如何预防EUS-RFA后的胰腺炎。
**引言**
胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）是一类起源于胰腺岛细胞的肿瘤，占所有胰腺癌的1%–2%。[1] 尽管PNETs较为罕见，但其发病率一直在稳步上升，部分原因是先进成像技术的广泛应用使得早期和偶然发现成为可能。[2] PNETs在临床上具有多样性，可分为分泌激素并引起特定临床综合征的功能性肿瘤，以及不分泌激素且通常通过偶然检查或非特异性症状发现的非功能性肿瘤。PNETs的临床行为差异很大，从预后良好的惰性肿瘤到高度恶性的肿瘤都有。对于所有功能性PNETs，手术切除是主要的治疗手段。[3,4] 对于非功能性PNETs，目前的标准治疗包括观察或手术。然而，手术选项与较高的发病率和死亡率相关。胰腺手术的并发症，如胰腺瘘管、深静脉血栓形成和胰腺功能不全，会显著影响患者的生活质量和总体预后。[5] 此外，对于病情晚期或有严重合并症的患者，手术并不总是可行的。内镜引导下的射频消融（EUS-RFA）可以作为替代治疗方法，特别是对于高风险手术候选人或拒绝手术的患者。RFA通过热凝固作用破坏目标病变，已成功用于实体肝脏、肺部和肾脏肿瘤的治疗。随着技术的进步，现在可以在EUS引导下进行RFA。目前有两种设备用于胰腺EUS-RFA：STARmed（韩国庆尚北道Taewoong Medical公司生产），使用19 G射频针并配有冷却系统；以及Habib EUS-RFA（英国伦敦EMcision Ltd公司生产），使用标准22 G细针穿刺针，没有冷却系统。[6] 关于EUS-RFA治疗PNETs的有效性、安全性和临床效果的数据仍然有限。我们进行了荟萃分析以研究EUS-RFA在PNETs患者中的综合临床效果。
**方法**
**搜索策略**
我们全面搜索了多个数据库和会议记录，包括PubMed、EMBASE和Web of Science数据库（截至2024年5月）。一位经验丰富的医学图书馆员在研究作者的协助下帮助进行了文献搜索，以确定报告EUS-RFA的研究。详细的文献搜索策略见补充附录A（https://links.lww.com/ENUS/A400）。两位作者（V.M.和K.B.）独立审查了初步搜索中识别出的研究的标题和摘要，并根据预先规定的排除和纳入标准排除了不符合研究问题的研究。然后审查了剩余文章的全文，以确定其是否包含相关信息。任何文章选择的争议通过共识解决，并与合作者（B.P.M.）讨论。手动搜索了选定文章的参考文献部分以及相关系统的和叙述性的文章，以寻找更多相关文献。我们遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告项目指南以及流行病学观察性研究的荟萃分析检查表（分别见补充附录B和补充附录C，https://links.lww.com/ENUS/A400）。[7,8]
**研究选择**
我们纳入了报告EUS-RFA临床和技术效果的研究，这些研究符合以下标准：（1）EUS-RFA作为PNETs的治疗方法；（2）提供了关于EUS-RFA技术和临床效果的具体信息。无论地理位置和摘要/手稿状态如何，只要研究提供了足够的数据进行分析，我们就将其纳入。我们排除了（1）数据不足无法估计感兴趣结果的研究；（2）病例报告；（3）儿科人群的研究。如果同一队列有多篇出版物，则纳入最新/最合适的综合报告的数据。
**数据提取和质量评估**
两名作者（V.M.和K.B.）独立将各研究中与研究结果相关的数据提取到标准化表格中，并使用Newcastle-Ottawa量表独立进行了质量评分。[9] 研究质量评估的详细信息见补充表1（https://links.lww.com/ENUS/A400）。
**结果**
本研究的主要分析集中在计算EUS-RFA的技术成功率、临床成功率及不良事件的总体发生率。技术成功率定义为通过EUS引导成功到达肿瘤位置并完成消融。临床成功率定义为功能性PNETs的症状缓解，以及非功能性PNETs在随访时病变的完全消融或消失。EUS-RFA相关的不良事件亚类别包括胰腺炎、出血、穿孔、感染和腹痛等，分别计算了它们的总体发生率。此外，当可能时，根据ASGE词典对不良事件进行了分类，并分别计算了轻度、中度、重度和致命不良事件的总体发生率。根据患者样本量（N>20和N<20）进行了亚组分析。
**统计分析**
我们使用DerSimonian和Laird提出的方法，通过随机效应模型计算了各情况的总体估计值。[10] 当研究中某种不良事件的发生率为0时，在统计分析前将0.01加到事件发生次数上。[11] 我们通过Cochrane Q统计量和I2统计量评估了研究间估计值的异质性。[12,13] 其中，<30%、30%–60%、61%–75%和>75%的值分别表示低、中等、显著和高度异质性。[14] 此外，我们还计算了95%预测区间，以处理效应的离散性。[15,16] 通过观察漏斗图定性确定出版偏倚，并通过Egger测试定量确定出版偏倚。[17] 所有分析均使用Comprehensive Meta-Analysis (CMA)软件（版本4，美国新泽西州Englewood）进行。
**搜索结果和人群特征**
根据我们的搜索标准，共识别出8124篇引用文献，去除重复项后筛选出5007条记录。其中62篇全文文章进行了评估。最终分析纳入了11项EUS-RFA研究（共345名患者）。[5,6,18–25] 研究选择的示意图见补充图1（https://links.lww.com/ENUS/A400）。大多数患者为女性（55.30%），平均年龄为58.73±3.01岁。表1列出了用于手术的各种针类型和能量类型。
**表1 - 研究和人群特征**
| 研究 | 患者人数（n） | PNET病变数量（n） | 男性/女性人数（n） | 平均年龄（岁） | 肿瘤位置（n） | 肿瘤大小（范围，毫米） | 功能性PNET数量 | 非功能性PNET数量 | RFA设备类型 | 针头大小 | RFA能量（瓦特） | RFA次数（次） | 平均随访时间（月） |
|-------------------------|-----------|-------------|--------------|-------------|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|-------------|------------|-----------------|-------------------------|
| Barthet等人[18] | 12 | 14 | 7/5 | 59.9 (45–77) | 3H, 6B, 5T | 13.1 (10–20) | 0 (0%) | STARmed | 18G | 50 | NR | 42.9 (36–53) |
| Borrelli de Andreis等人[5] | 10 | 10 | 3/7 | 67.1±10.1 | 3U, 3B, 4T | 11.9±3.3 | 10 (100%) | STARmed (EUSRA) | 19G | 10–50 | 1–2 | 19.5 (12–59) |
| Choi等人[19] | 10 | 14 | NR | 6H, 7B, 1T | 18.1 | 1 (7.1%) | 13 (92.9%) | STARmed (原型) | 18–19G | 50 | 1–3 | 13 (中位数) |
| Crinò等人[20] | 89 | 89 | NR | 55.1±16.0 | 34H/U, 39B, 16T | 13.4±3.9 | 89 (100%) | STARmed (EUSRA) | 18–19G | 10–50 | 23 (IQR 14–31) |
| Lakhtakia等人[21] | 10 | 10 | NR | NR | NR | 11.5 | 10 (100%) | 内冷却射频针 | 19G | NR | 8×1; 2×>1 | 10–64 |
| De Nucci等人[6] | 10 | 11 | 5/5 | 78.6 | 3H, 5B, 3T | 14.5 | 3 (27.3%) | STARmed (EUSRA) | 19G | 20 | 1 | 12 |
| Figueiredo Ferreira等人[22] | 29 | 23 | 13/16 | 59 (IQR 33) | NR | 14.4±6.2 | 13 (56.5%) | STARmed (EUSRA) | 19G | 50 | NR | 6–12 |
| Oleinikov等人[23] | 18 | 27 | 10/8 | 60.4±14.4 | 5U, 10H, 8B, 2T | 14.3±7.3 | 7 (38.9%) | STARmed | 19G | 10–50 | NR | 8.7±4.6 |
| Napoléon等人[24] | 64 | 64 | NR | 64.8±17.6 | 15 (5–30) | 16 (25.0%) | 48 (75.0%) | STARmed (EUSRA) | 19G | NR | NR | |
| Rizzatti等人[25] | 62 | 62 | 27/35 | 68.1 | 14H, 11N, B14, T14 | 30 (48.4%) | 32 (51.6%) | STARmed (EUSRA) | 19G | NR | |
| Marx等人[26] | 27 | 27 | 65.0±10.8 | 2U,6H, 3B, 11T, 5BTJ | 14.0±4.6 | 0 (0%) | 27 (100%) | STARmed (EUSRA) | 19G | 1–2 | 15.7±12.2 |**纳入研究的特点与质量**
本荟萃分析共纳入了11项独立的队列研究，涉及345名患者[5,6,18–26]，具体信息见表1。所有研究均非基于人群的样本。所有研究均详细报告了技术成功率、临床成功率以及不良事件发生率，包括不良事件的细分类别。所有纳入的研究均为原始文献。没有研究存在患者失访的情况。其中8项研究被评为高质量，3项研究被评为中等质量，未纳入任何低质量研究。研究质量评估的详细信息见补充表1：https://links.lww.com/ENUS/A400。
**荟萃分析结果**
最终分析共纳入了11项研究。EUS-RFA（内镜引导下射频消融）的技术成功率累积合并值为97.6%（93.3%–99.2%）[图1]，临床成功率累积合并值为88.2%（76.3%–94.6%）[图2]。EUS-RFA的总体不良事件发生率为19.6%（15.3%–24.9%）[补充图2，链接：https://links.lww.com/ENUS/A400]。未报告任何致命性不良事件。研究结果总结见表2。
**表2：合并结果汇总**
| 结果 | 合并率 | 研究数量 |
|------------------|-------------|------------|
| 技术成功率 | 97.4% (CI: 92.9%–99.1%; PI: 92.9%–99.1%) | 7 |
| 临床成功率 | 88.2% (CI: 76.3%–94.6%; PI: 30.9%–99.2%) | 11 |
| 不良事件发生率 | 19.6% (CI: 15.3%–24.9%; PI: 15.3%–24.9%) | 10 |
| 胰腺炎 | 9.1% (CI: 6.2%–13.2%; PI: 6.2%–13.2%) | 10 |
| 出血 | 4.0% (CI: 1.9%–8.2%; PI: 1.9%–8.2%) | 9 |
| 穿孔 | 2.3% (CI: 1.0%–5.4%; PI: 1.0%–5.4%) | 10 |
| 感染 | 2.3% (CI: 1.0%–5.4%; PI: 1.0%–5.4%) | 10 |
| 腹痛 | 8.8% (CI: 5.4%–14.1%; PI: 5.4%–14.1%) | 10 |
| 其他并发症 | 5.7% (CI: 3.3%–9.7%; PI: 3.3%–9.7%) | 10 |
**发表偏倚**
双尾P值<0.01，表明存在发表偏倚。
**图1：** EUS-RFA技术成功的森林图
**图2：** EUS-RFA临床成功的森林图
**特定不良事件**
针对EUS-RFA的特定不良事件，计算了相应的合并发生率。其中胰腺炎的发生率最高，为9.1%（6.2%–13.2%）[图1]；其次是腹痛（8.8%（5.4%–14.1%）[图1]、出血（4.0%（1.9%–8.2%）[图1]、穿孔（2.3%（1.0%–5.4%）[图1]、感染（2.3%（1.0%–5.4%）[图1]）以及其他并发症（5.7%（3.3%–9.7%）[图1]）。合并结果详见表2，相应的森林图见补充图3–8：https://links.lww.com/ENUS/A400。
**亚组分析**
根据患者样本量（N>20和N<20）进行了亚组分析。样本量大于20的研究中，技术成功率为98.8%（92.0%–99.8%）[图9]，临床成功率为90.6%（68.1%–97.7%）[图10]；样本量小于20的研究中，技术成功率为96.4%（86.8%–99.1%）[图11]，临床成功率为83.0%（69.3%–91.4%）[图12]。[表2和图9–12的链接：https://links.lww.com/ENUS/A400]。样本量大于20的研究中，重大不良事件发生率为20.5%（13.8%–29.4%）[图13]，而样本量小于20的研究中为18.5%（11.0%–29.4%）[图14]。在报告的不良事件中，穿孔发生率为0.9%（0.2%–4.4%）[图15]，感染发生率为0.9%（0.2%–4.4%）[图15]，出血发生率为2.6%（0.6%–10.8%）[图15]，胰腺炎发生率为9.0%（5.7%–13.8%）[图15]，腹痛发生率为7.8%（3.6%–16.0%）[图15]，其他并发症发生率为4.2%（1.7%–10.0%）[图15]。样本量大于20的研究中，穿孔发生率为3.9%（1.3%–11.3%）[图16]，感染发生率为3.9%（1.3%–11.3%）[图16]，出血发生率为4.9%（1.7%–13.2%）[图16]，胰腺炎发生率为9.5%（4.4%–19.1%）[图16]，腹痛发生率为10.9%（4.9%–22.5%）[图16]，其他并发症发生率为8.1%（3.4%–18.2%）[图16]。这些结果总结见表2。
**荟萃分析结果的验证**
为评估单个研究对荟萃分析的可能影响，我们逐一排除了部分研究并分析了其对主要统计结果的影响。未发现任何一项研究显著影响研究结果或异质性。根据样本量进行了进一步分析，发现样本量大于20的研究中穿孔、感染、出血和腹痛的合并发生率较低。
**异质性**
基于Q统计量和I2分析，本研究的异质性总体较低（I2=0），表明各研究之间的技术成功率和不良事件发生率较为一致。然而，在临床成功率方面观察到较高异质性（I2值较高），这可能与患者选择、病变特征及随访时间的差异有关。此外，功能性PNET（胰腺神经内分泌肿瘤）与非功能性PNET在症状缓解方面的差异也可能导致异质性，因为功能性肿瘤的症状通常更迅速且更一致。临床成功率的预测区间较宽，表明不同临床环境下的成功率可能存在显著差异。所有不良事件（包括穿孔、胰腺炎、出血、腹痛、感染及其他并发症）的异质性均较低（I2=0）。
**发表偏倚**
通过漏斗图和Egger回归检验发现存在发表偏倚。进一步统计分析显示，发表偏倚对荟萃分析的结果影响较小，未改变计算结果或结论。
**讨论**
本荟萃分析共纳入11项研究（8项高质量，3项中等质量），计算得出技术成功率为97.6%，临床成功率为88.2%，不良事件发生率为19.6%，无致命性不良事件。现有关于EUS-RFA治疗PNET的研究样本量较小，或同时包含EUS-RFA和EUS-EA（内镜引导下超声检查+电切术）方法。本研究是首次基于样本量（<20例和>20例）对高质量研究进行分组的荟萃分析，详细报告了EUS-RFA的技术成功率和临床成功率以及不良事件发生率。Garg等人的最新综述分析了20项研究，分别得出技术成功率为94.4%、临床成功率为85.2%、不良事件发生率为14.1%[28]。然而，该综述未根据样本量进行进一步分组。本研究的技术成功率（97.6% vs 94.4%）和临床成功率（88.2% vs 85.2%）均高于前述综述。样本量大于20的研究中重大不良事件发生率更高（20.5% vs 18.5%）。样本量大于20的研究中，穿孔（0.9% vs 3.9%）、感染（0.9% vs 3.9%）、出血（2.6% vs 3.9%）、腹痛（7.8% vs 10.9%）及其他并发症（4.2% vs 3.4%）的发生率也较高。这些差异可能与样本量有关。此外，样本量大于20的研究中胰腺炎发生率（9% vs 9.5%）与样本量小于20的研究相当。本研究首次通过荟萃分析报告了这些数据。
**研究的局限性**
尽管本研究具有诸多优势（如系统的文献检索、明确的纳入标准、高质量研究的全面纳入、详细的不良事件信息提取、严格的质控等），但仍存在一些局限性：多数研究由三级医疗机构经验丰富的内镜医师完成，因此不能完全代表一般人群；非标准化技术和不同的随访时间也影响了研究结果。尽管如此，本研究仍提供了关于EUS-RFA疗效和安全性的宝贵信息。总体而言，EUS引导下射频消融在PNET治疗中具有较高的成功率（97.6%和88.2%）和较低的不良事件发生率（19.6%，无致命性事件）。值得注意的是，首次基于样本量进行详细亚组分析的高质量研究显示，较大样本量（N>20）与较高的成功率及较低的特定不良事件发生率相关。样本量大于20的研究中，技术成功率和临床成功率均高于样本量小于20的研究。此外，样本量大于20的研究中重大不良事件发生率更高。这些发现强调了进一步大规模、前瞻性研究的必要性，以验证这些结果并优化治疗方案。
**补充信息**
本文的补充数字内容可在期刊网站（http://www.eusjournal.com）的HTML和PDF版本中找到。
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