新型卟啉光敏剂LD4通过EGR1/MAPK和EMT通路缓解大鼠模型中以气道为主的稳定型慢性阻塞性肺病（COPD）症状

摘要

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的炎症性疾病，目前的治疗选择较为有限。光动力疗法（PDT）因其依靠活性氧物种的机制而可能提供一种新的治疗途径。我们开发的一种新型卟啉基光敏剂LD4，在之前的研究中展现了强大的抗菌、杀菌和抗炎作用，甚至在肺纤维化方面也表现出疗效。在这里，我们报道了在大鼠模型中运用基于LD4的光动力疗法（LD4-PDT）治疗COPD的研究结果及其作用机制。通过将大鼠暴露于香烟烟雾（CS）和细菌感染环境中63天，建立了一个COPD模型。随后每隔两天进行一次LD4-PDT治疗，共进行了六次治疗。我们使用组织学和生化方法评估了LD4-PDT对肺功能和炎症的影响。结果表明，LD4-PDT显著改善了由香烟烟雾引起的肺功能受损，抑制了炎症细胞的浸润，并减少了细胞因子的产生。转录组分析和验证实验确定早期生长响应因子1（EGR1）可能是LD4-PDT的作用靶点，其表达变化与治疗效果一致。在细胞水平上，LD4-PDT抑制了香烟烟雾提取物诱导的EGR1表达及其向细胞核的转运。此外，LD4-PDT逆转了由香烟烟雾引起的上皮-间质转化（EMT），这体现在E-钙黏蛋白表达增加以及Vimentin和Snail蛋白水平降低上。综上所述，LD4-PDT减弱了MAPK通路（ERK1/2和JNK）的激活。通过体外使用药理学抑制剂，我们证实LD4-PDT可能通过EGR1/MAPK轴调节EMT并发挥抗炎作用。这些发现表明，LD4-PDT是缓解以气道病变为主的稳定型COPD的关键病理特征的一种有前景的干预方法。