利什曼原虫（Leishmania）感染会深刻重塑宿主免疫应答，然而其对中枢T细胞发育的影响尚未得到充分重视。胸腺作为建立功能性且具自身耐受性T细胞库的关键场所，对全身性炎症信号高度敏感。现有证据表明，包括利什曼病在内的寄生虫感染可通过寄生虫的直接定植或持续性炎症应激扰乱胸腺结构与功能。此类紊乱可改变胸腺细胞（thymocyte）成熟进程，导致T细胞输出减少及异常特异性细胞释放。除损害保护性免疫外，这些变化还可能创造有利于免疫失调的条件，包括自身免疫表现的出现及促恶性转化的微环境形成。本叙述性综述整合了当前关于利什曼原虫与免疫组织相互作用的研究发现，强调胸腺作为一个潜在且被忽视的靶点，其功能障碍可能连接感染、自身免疫与肿瘤发生。
1 引言
胸腺是免疫系统的核心初级淋巴器官，负责功能性且具自身耐受性T细胞的成熟与生成，该过程依赖严格的正负选择机制：能够适当识别自身主要组织相容性复合体（MHC）分子的胸腺细胞被保留，而对自身抗原具有高亲和力的克隆则被清除以确保自身耐受。系统性感染常触发胸腺退化，其特征为未成熟T淋巴细胞及维持器官结构所必需的基质细胞进行性丢失，导致胸腺体积与重量减小，胸腺生成（thymopoiesis）显著下降，最终 competent T细胞输出减少，损害外周免疫应答。在此背景下，利什曼原虫感染尤为值得关注：该寄生虫对免疫组织具有显著趋向性，可引发包括胸腺萎缩在内的全身改变，这种对免疫调节组织的趋向性也可能延伸至胸腺，促进胸腺功能障碍机制的形成，并导致T细胞库失衡。这些观察提示，利什曼原虫对胸腺的影响远不止一过性免疫损伤：寄生虫的存在或其诱导的全身性炎症微环境可能损害胸腺选择的核心过程，促进自身反应性、功能失调T淋巴细胞逃逸，进而增加自身免疫易感性与肿瘤发生风险。本研究为叙述性综述，研究人员在PubMed数据库中系统检索了“利什曼原虫”“胸腺”“自身免疫”“肿瘤”相关关键词组合，优先纳入探讨胸腺改变、免疫调节及疾病结局的实验与临床研究，虽未采用PRISMA等正式系统评价流程，但力求覆盖现有文献中的经典与最新研究。
2 胸腺：生物学、功能与可塑性
胸腺是位于前纵隔的初级淋巴器官，由纤维囊包裹的两个不对称叶组成，进一步分为小叶，其结构分为皮质与髓质两个主要组织学区域，形态学特征随细胞密度变化反映胸腺群体的成熟状态。胸腺基质主要由胸腺上皮细胞（TECs）构成，传统分为皮质TECs（cTECs）与髓质TECs（mTECs），近年还鉴定出更多TEC亚群，此外胸腺微环境还包括巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞等其他基质与造血来源细胞。在免疫 competent T细胞生成过程中，TECs指导胸腺细胞成熟：胸腺细胞经历序贯分化与基因重排以组装功能性T细胞受体（TCR），同时TECs调控自身MHC限制性（正选择）与自身反应性克隆清除（负选择）。胸腺细胞初始不表达CD4与CD8，称为双阴性（DN）细胞，TCR β链表达后转为双阳性（DP）细胞，最终完全成熟的胸腺细胞定向为CD4+或CD8+谱系。mTECs通过转录因子AIRE与FEZF2的协同作用表达组织限制性抗原，扩大自身抗原谱，实现自身反应性克隆的有效清除，并引导部分胸腺细胞分化为调节性T细胞（Tregs）；AIRE促进外周抗原异位表达，介导高亲和力负选择，FEZF2驱动互补且部分非重叠的基因程序，共同构建完整的自身抗原图谱。胸腺树突状细胞通过摄取mTECs来源的抗原，经不同抗原加工通路提呈，进一步增强克隆清除与Treg诱导，放大耐受过程。胸腺功能损伤（包括正负选择缺陷、T细胞库多样性降低或胸腺Treg诱导不足）会破坏中枢耐受，促进自身反应性克隆逃逸；同时，胸腺选择紊乱会降低TCR多样性与功能competence，削弱对转化细胞的免疫监视，狭窄或失调的T细胞库限制免疫系统识别新抗原、启动有效抗肿瘤应答的能力，最终增加恶性肿瘤易感性。成人胸腺切除可能长期升高肿瘤或自身免疫病风险，影响总体死亡率。应激（包括情绪应激、营养不良、妊娠）与多种病理过程（感染、炎症、肿瘤治疗、骨髓移植预处理方案）均可触发急性胸腺退化。寄生虫病（含利什曼原虫感染）的标志性特征是T细胞显著耗竭，鉴于胸腺对生成兼具自身耐受与肿瘤清除能力的免疫competent T细胞至关重要，该器官功能障碍与自身免疫及肿瘤发生密切相关，提示有效根治原发寄生虫感染可能是预防远期免疫并发症的策略。
3 利什曼原虫：自身免疫与肿瘤
利什曼病是由利什曼属（Leishmania）原虫引起的寄生虫病，通过感染雌性白蛉（Phlebotomus与Lutzomyia属）叮咬传播，因临床谱广、社会经济负担重，是热带与亚热带地区的主要公共卫生挑战，全球约1200万人受累，流行于90余个国家：内脏利什曼病主要流行于巴西、埃塞俄比亚、印度、肯尼亚、索马里、苏丹，皮肤与黏膜皮肤型广泛分布于阿富汗、巴基斯坦、叙利亚、沙特阿拉伯、阿尔及利亚、伊朗、巴西、秘鲁。免疫应答虽对控制感染至关重要，但感染驱动的免疫反应与自身免疫现象发生相关：内脏利什曼病尤其与自身免疫的临床与实验室特征相关，多项研究报道患者产生抗DNA、抗Smith（抗Sm）、抗核糖核蛋白（RNP）等自身抗体；生物信息学分析显示33种系统性红斑狼疮（SLE）相关人类自身抗原与利什曼原虫抗原相似性≥30%，多个病例报道显示内脏利什曼病可模拟SLE的临床与实验室特征，分子模拟也被认为与混合冷球蛋白血症相关。利什曼原虫诱导的组织破坏可释放自身抗原，促进表位扩散，触发自身反应性T细胞应答；同时可驱动B细胞多克隆活化，导致广谱抗体产生与高丙种球蛋白血症，进一步参与利什曼病相关自身免疫。患者外周血CD4+CD25highFOXP3+T细胞频率高于健康对照，经利什曼原虫抗原刺激后上调IL-10产生；尽管该细胞因子可限制过度炎症，但也参与SLE中促炎自身抗体的形成，因此失调的IL-10应答可能是连接利什曼病与自身免疫表现的额外机制。利什曼原虫感染通过多种直接与间接宿主改变与肿瘤关联，但现有证据仍有限且多为相关性：利什曼病常与恶性肿瘤临床混淆，导致误诊或延误诊疗——皮肤型可类似卡波西肉瘤或皮肤淋巴瘤，内脏型可混淆为骨髓增生异常综合征与淋巴瘤；慢性感染相关的炎症被认为可能参与致癌，但缺乏直接证据，仅有个案报道利什曼瘢痕中出现基底细胞癌、鳞状细胞癌，内脏利什曼病患者合并肝细胞癌，均无法确立因果关系。近期研究显示，硕大利什曼原虫（L. major）的PES1同源蛋白LmjPES的BRCT结构域可在小鼠中促进肿瘤生长，并在HEK293T细胞中赋予5-氟尿嘧啶耐药性，通过调控增殖、存活与化疗耐药相关基因发挥作用，为两者关联提供了初步实验依据。此外，利什曼原虫感染（尤其是杜氏利什曼原虫L. donovani、婴儿利什曼原虫L. infantum、巴西利什曼原虫L. braziliensis感染）可诱导巨噬细胞与皮肤病变中异常DNA甲基化模式，这些表观遗传修饰被认为可能通过沉默抑癌基因、激活致癌通路促进恶性转化微环境，但其在利什曼病中的直接贡献仍需验证；寄生虫在组织中长期持续存在可能维持这些改变，带来长期肿瘤风险。同时，进展性利什曼病中Th2型免疫应答占优，被认为可能创造利于肿瘤细胞增殖的微环境，但该假说仍待证实。综上，亟需进一步探索利什曼原虫的致癌潜能及其与胸腺改变的潜在关联。
4 胸腺与利什曼原虫
目前仅少数研究探讨利什曼原虫感染对胸腺的影响（动物模型14项、人类2项）：1973年首次在叙利亚仓鼠胸腺中检出热带利什曼原虫（L. tropica）与杜氏利什曼原虫无鞭毛体，1992年首次在人类儿童胸腺尸检中发现利什曼原虫（考虑母婴先天性传播）。现有证据表明，胸腺是利什曼原虫的重要靶器官，可导致形态功能损伤，损害T细胞发育，进而影响自身免疫、继发感染易感性与肿瘤发生。无鞭毛体定植是常见发现，可见于髓质与皮髓交界区游离存在、巨噬细胞内，甚至提示可感染TECs；感染还可诱导皮髓结构紊乱、胸腺萎缩、纤维化、胶原沉积增加、增生、肉芽肿性炎症，以及波形蛋白、纤连蛋白等结构蛋白表达改变。在合并营养不良模型中，观察到胸腺蛋白质谱显著改变、胸腺细胞（尤其是双阴性亚群）数量减少，提示对T细胞个体发生的直接影响。近期研究进一步补充细节：系统性寄生虫负荷与胸腺感染程度正相关，米替福新（miltefosine）治疗可减少胸腺寄生；疟原虫（Plasmodium）共感染可改变胸腺改变的典型模式；犬模型中炎症浸润与细胞外基质重塑与临床严重程度直接相关。HIV与利什曼原虫合并感染患者的胸腺输出显著降低，提示人类胸腺在这些条件下也存在功能受损。综上，利什曼原虫可直接作用于胸腺，诱导组织紊乱、胸腺细胞耗竭、趋化因子表达改变与持续胸腺内寄生，这些缺陷促进自身反应性克隆逃逸，参与利什曼病中的自身免疫表现，同时削弱抗肿瘤免疫监视，创造恶性转化许可的微环境。据此提出“交叉路口模型”：胸腺破坏是连接利什曼原虫诱导的免疫失衡与下游自身免疫、肿瘤风险的核心枢纽。
5 治疗与转化前景
利什曼原虫感染期间胸腺功能受损，因此可采用结构与功能评估工具检测胸腺萎缩并监测感染全程及恢复期的修复情况。尽管人体胸腺功能精准评估仍有挑战，但联合结构影像学、T细胞亚群流式分析与T细胞受体删除环（TRECs）定量，可构建多维框架，识别、追踪并解析利什曼病病程中的胸腺损伤。由于胸腺萎缩与T细胞输出受损可能导致患者长期免疫失调，保护或恢复胸腺结构的策略或可减轻继发感染易感性升高、自身免疫及潜在肿瘤风险。其他胸腺损伤场景中研究的实验性方法（包括IL-7、IL-22、角化细胞生长因子（KGF）等细胞因子干预，FOXN1或骨形态发生蛋白4（BMP4）等内源性修复通路调控，以及短暂抑制性类固醇以刺激胸腺生成）可为转化研究提供借鉴；尽管这些方法尚未在利什曼病中评估，但在该场景中适配与验证，可明确胸腺支持是否改善免疫重建及临床结局。同时，利什曼原虫疫苗研发进展提出了胸腺损伤如何影响长期保护性免疫的重要问题：胸腺破坏损害TCR多样性与T细胞分化，阐明该损伤如何重塑效应T细胞与调节性T细胞平衡，可指导疫苗设计与佐剂策略优化；评估胸腺保护干预是否增强疫苗效力，或可开辟“抗寄生虫治疗+胸腺支持策略+疫苗接种”的联合路径，以实现持久免疫。整合这些维度有望改进利什曼病的临床管理，拓展宿主导向治疗的范畴。
6 未来方向
为推进对利什曼原虫影响胸腺生物学的理解，未来研究可拓展方向：除传统评估胸腺质量、总细胞数、胸腺细胞亚群分布与常规组织病理学检测微结构紊乱外，可增加免疫组化panel表征胸腺细胞外基质成分（包括不同胶原亚型、层粘连蛋白及其整合素等互作伙伴）。同时需加强对非造血基质区室（尤其是TECs与胸腺树突状细胞）的评估，详细解析其结构特征、可溶性因子分泌模式、细胞外基质贡献及全局转录活性（通过RNA测序），可显著细化现有认知。胸腺细胞行为可通过体外功能实验（包括细胞因子分泌试验、基质/基质底物互作、迁移分析）进行研究，三维培养平台（胎儿胸腺器官培养FTOCs、生物工程胸腺类器官或脱细胞胸腺基质）可实验性重建胸腺微环境。结合人源化模型或基因靶向修饰动物，可描绘常规T细胞与Tregs的起源，绘制TCR库多样性图谱。这些实验路径可为阐明利什曼原虫驱动的胸腺感染如何重塑中枢耐受、干扰基质-淋巴样细胞互作、影响全身免疫结局提供概念与方法学路线图，专门应用于利什曼原虫模型（鼠、犬或人源化），将更好地揭示寄生虫破坏胸腺生成、促进异常T细胞选择、潜在参与自身免疫或慢性失调胸腺衍生肿瘤转化的机制。
7 结论
将胸腺识别为感染的关键靶器官，重构了对宿主-寄生虫相互作用的理解，并提出关于疾病全程及恢复期中枢耐受、T细胞库形成与长期免疫恢复如何被塑造的核心问题。尽管既往研究多聚焦于外周免疫改变，但累积证据表明利什曼原虫对胸腺结构与功能有深远影响，导致胸腺生成受损、T细胞选择失调及免疫competence的长期后果。将胸腺评估整合入利什曼病研究（无论通过影像学、细胞分析、分子谱还是功能评估），对推进利什曼原虫感染的基础免疫学与转化策略均至关重要。
