肥胖与2型糖尿病（T2D）之间的病理生理关联日益凸显线粒体功能障碍的核心作用。作为调控代谢的关键信号枢纽，线粒体在维持代谢稳态中处于核心地位。线粒体质量控制机制失衡会导致受损线粒体积累，伴随动力学与功能异常，进而加剧肥胖、胰岛素抵抗及T2D的进展。尽管针对肥胖与T2D的治疗干预已取得一定进展，但在全球范围内仍不足以实现疾病的持续缓解。此外，现有啮齿类动物模型常因物种特异性代谢差异与技术限制，难以完全模拟人类代谢性疾病特征。黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）凭借遗传操作便捷、基因冗余度低、表型验证速度快及活体组织成像等独特优势，已成为解析线粒体-代谢相互作用的有力模式生物。果蝇模型可有效复现高糖高脂饮食诱导的线粒体碎片化、脂肪组织扩张及类胰岛素抵抗表型。同时，依托果蝇遗传可操作性开展的研究，为阐明线粒体损伤如何导致系统性代谢功能障碍提供了关键证据。本文综述了线粒体研究领域关于代谢性疾病的最新进展，并展示了果蝇作为活体模型在解析线粒体功能中的应用价值。未来研究应整合多组学方法与靶向线粒体代谢重塑的精准医疗策略，打破肥胖与T2D的恶性循环，同时开发非侵入性干预手段以推动转化医学发展。
1 引言
肥胖与2型糖尿病（T2D）是两种相互关联的全球性健康危机。肥胖被临床定义为以过度脂肪堆积为特征、可导致器官功能障碍或代谢性疾病风险升高的慢性疾病。糖尿病以胰岛素抵抗与高血糖为核心特征，2022年全球成年糖尿病患者估计达8.28亿（约占成年人总数的14%），预计到2045年患病率将上升46%。由于90%以上的糖尿病病例为2型，这一疾病负担主要反映为T2D。T2D的激增与久坐生活方式、高热量饮食及社会经济学差异驱动的全球肥胖流行并行。最新估计显示，到2030年高收入国家31.5%的成年人将达到肥胖标准，而5-19岁儿童青少年的超重率已从1990年的8%急剧升至2022年的20%，进一步加重了代谢性疾病负担。肥胖与T2D的病理生理互作根植于胰岛素抵抗、慢性炎症及异位脂质沉积等共同机制。脂肪组织功能障碍促进糖酵解与游离脂肪酸（FFA）释放，损害骨骼肌与肝脏的胰岛素信号传导，形成高血糖与血脂异常的恶性循环。前瞻性队列研究证实，超重或肥胖个体患T2D的风险显著高于体重正常人群，而葡萄糖毒性与胰腺β细胞功能障碍进一步加剧T2D患者的体重管理难度，这种双向关系凸显了需要针对两种疾病制定整合治疗策略以降低其合并发病率与死亡率。
线粒体并非仅作为ATP生成细胞器存在，而是整合能量稳态的代谢枢纽。在肝脏、脂肪组织、骨骼肌等代谢活跃组织中，线粒体代谢不仅决定底物利用效率与能量转换效率，还通过活性氧（ROS）、三羧酸（TCA）循环中间产物及多种代谢物衍生信号分子精细调控细胞命运与应激反应。例如在免疫细胞中，线粒体代谢物与线粒体DNA（mtDNA）可直接调控模式识别受体信号、炎症小体激活及炎性细胞因子分泌，从而建立能量状态与炎症之间的联系。因此，线粒体依赖一系列高度协调的质量控制机制来维持其在代谢与免疫中的双重作用。线粒体功能障碍参与多种代谢性疾病的发病机制。线粒体功能障碍通常首先表现为多种病理刺激下线粒体质量控制（MQC）网络的失衡：线粒体自噬清除受损线粒体的能力下降，线粒体生物发生无法充分代偿，线粒体动力学（融合/分裂）与蛋白稳态被破坏，导致功能异常线粒体积累及下游病理信号的持续放大。随着功能异常线粒体积累及呼吸链效率下降，氧化磷酸化（OXPHOS）受损，ATP供应不足。同时ROS生成增加，伴随氧化应激增强及NADH/NAD+氧化还原稳态破坏，这些改变促进细胞代谢重编程，可表现为多种细胞类型中糖酵解增强及乳酸生成增加。这些细胞层面的生物能量学与底物利用异常最终转化为器官特异性功能后果，包括脑部神经能量紊乱、心脏与骨骼肌收缩或运动能力下降、脂肪组织胰岛素抵抗及近端肾小管纤维化相关的能量不足。
线粒体自噬作为关键“安全阀”，通过清除缺陷线粒体维持呼吸链功能、限制过量mtROS生成并防止mtDNA异常泄漏，从而避免胞质DNA传感器与炎症小体的异常激活，连接MQC、能量稳态与炎症调控。受损线粒体积累会促进慢性炎症与能量代谢紊乱。与此同时，线粒体动力学通过重塑线粒体形态与网络结构决定其功能状态：由Mitofusin 1/2（MFN1/2）与视神经萎缩蛋白1（Opa1）介导的融合促进线粒体内容物混合并提升呼吸链效率，而由动力相关蛋白1（Drp1）主导的分裂则隔离并清除受损线粒体。与之平行，由转录共激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）及其下游核伴侣协同调控的线粒体生物发生，可根据营养状态、激素及炎症因子调整线粒体质量、呼吸能力与抗氧化防御。
综上，这些协调过程使线粒体成为整合能量代谢、细胞器周转与免疫信号的平台。深入理解这些调控过程对于阐明线粒体功能障碍如何参与代谢性疾病发病，并指导开发更有效的靶向干预策略至关重要。在此背景下，黑腹果蝇为研究线粒体功能障碍相关的代谢性疾病提供了有价值的活体模型。尽管比哺乳动物系统更简单，果蝇保留了胰岛素信号传导、脂质与葡萄糖代谢、线粒体质量控制及应激反应等大量进化保守通路，同时具备基因冗余度低、生命周期短、遗传工具强大及组织特异性操作等独特优势，使其成为解析线粒体功能障碍如何驱动系统性代谢失衡与器官特异性病理的理想模型。本综述首先总结了线粒体功能障碍在肥胖与T2D中的作用及现有治疗与哺乳动物模型系统的局限性，随后讨论了果蝇模型如何推进研究人员对线粒体质量控制、线粒体动力学、线粒体自噬及相关代谢表型的理解，以及可用于体内研究这些过程的实验工具包。
2 肥胖与糖尿病中的线粒体功能障碍：关键机制与保守通路
肥胖与T2D中的线粒体功能障碍是多因素的，涉及线粒体生物发生、动力学、线粒体自噬、生物能量学、氧化还原稳态及脂质信号异常，均参与胰岛素抵抗与疾病进展。
2.1 线粒体生物发生与线粒体激效
线粒体生物发生由PGC-1家族共激活因子协调，其整合多样的营养、激素与炎症信号以调控核基因与线粒体基因的表达，从而控制OXPHOS、脂肪酸氧化与抗氧化防御。适度的线粒体应激可诱导线粒体激效（mitohormesis），即运动、ROS适度升高或短暂营养应激等轻度应激源可通过沉默调节蛋白1（SIRT1）/AMP激活蛋白激酶（AMPK）-PGC-1轴激活线粒体生物发生，从而增强抗氧化能力与能量消耗，对肥胖与T2D产生保护作用。转录组学与群体遗传学研究表明，肥胖与T2D患者骨骼肌与脂肪组织中，通过PGC-1α/核呼吸因子1（NRF1）/线粒体转录因子A（TFAM）轴调控的氧化代谢基因呈协同下调，这与线粒体含量减少及氧化能力受损相关，提示线粒体生物发生缺陷参与胰岛素抵抗。
除调控线粒体丰度外，线粒体生物发生与线粒体激效还动态关联线粒体融合/分裂平衡、ROS稳态与胰岛素敏感性。生理条件下，轻度线粒体应激与适度ROS生成可激活适应性线粒体激效反应，促进PGC-1α依赖的线粒体生物发生，并支持功能更整合的线粒体网络。相反，在肥胖与T2D等慢性营养过剩与代谢应激状态下，ROS生成变为过度且持续，导致氧化还原失衡、胰岛素信号受损及向过度线粒体碎片化的转变。尽管此类条件下可能触发代偿性线粒体生物发生，但往往不足以完全恢复线粒体网络完整性与氧化能力。相比之下，运动相关的轻度ROS升高可促进适应性线粒体重塑，包括增强生物发生与向更融合的线粒体网络转变，从而改善氧化代谢与胰岛素敏感性。这些发现表明，代谢结局不仅取决于线粒体生物发生是否被激活，更取决于其与线粒体动力学及氧化还原控制的协调性。
2.2 线粒体生物能量学损伤与代谢灵活性降低
在肥胖与T2D中，肝脏、骨骼肌、内脏脂肪等胰岛素靶器官普遍表现出线粒体功能受损，包括基础与营养负荷下OXPHOS能力下降、ATP合成效率降低及ROS生成增加。这些改变破坏了脂肪酸、葡萄糖等底物的线粒体氧化，造成营养过剩期营养流入与线粒体氧化能力的错配，进而导致脂质中间体在肝脏与骨骼肌中积累，抑制IRS/PI3K/Akt等关键胰岛素信号节点，进一步降低代谢弹性并促进脂毒性驱动的胰岛素抵抗。一项横断面人体研究显示，有胰岛素抵抗但尚未发病的T2D患者后代，其骨骼肌线粒体呼吸速率显著降低，伴随肌内脂质积累与葡萄糖摄取受损，提示线粒体功能障碍不仅是代谢性疾病的结果，更是其发生发展的关键驱动因素。
比较T2D患者与对照者骨骼肌的蛋白质组分析显示，T2D患者线粒体代谢过程普遍下调。在胰腺β细胞中，高血糖与高脂血症等代谢应激诱导的线粒体解偶联以耗氧量增加、ATP合成减少及线粒体形态碎片化为特征，导致糖尿病状态下的胰岛素抵抗与胰腺β细胞功能障碍。有趣的是，与非肝病患者相比，非酒精性脂肪肝病患者的内脏脂肪最大氧化呼吸降低30%，提示脂肪胰岛素敏感性直接影响线粒体效率。在人类骨骼肌中，肥胖对线粒体蛋白质组的影响具有亚群特异性：肌膜下线粒体主要表现为参与蛋白质翻译的蛋白减少，而肌纤维间线粒体则以能量生产相关蛋白异常为主要特征，这表明肥胖导致骨骼肌线粒体蛋白质组成重塑，且该重塑依赖于线粒体在细胞内的空间位置。重要的是，线粒体通路可重建能量平衡：例如胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IMP2）缺乏可提升解偶联蛋白1（UCP1）翻译以增加产热并抵抗肥胖；反之，mtDNA编码肽MOTS-c可激活AMPK以改善胰岛素抵抗与饮食诱导的体重增加。这些发现凸显线粒体既可作为代谢功能障碍的驱动者，也可作为肥胖的潜在治疗靶点。此外，肥胖脂肪组织中，脂肪细胞向巨噬细胞的细胞间线粒体转移这一免疫代谢“救援”通路减弱，降低能量消耗并加重肥胖。
2.3 线粒体质量控制
MQC网络涵盖线粒体分裂与融合、生物发生、蛋白稳态及线粒体自噬。该体系在肥胖与糖尿病等代谢性疾病中普遍受损，功能失调的MQC导致受损线粒体积累，促进代谢组织/器官的氧化应激与胰岛素抵抗。例如，喂食高脂饮食（HFD）或FUN14结构域包含1（FUNDC1）缺陷小鼠相较于野生型同窝小鼠，体重增长显著更快，脂肪组织扩张更广泛，并伴有高血糖/高胰岛素血症/胰岛素抵抗表现。此外，胰腺β细胞线粒体功能障碍也是T2D发病的重要贡献者，其ATP生成受损破坏胰岛素分泌，而线粒体自噬缺陷通过受损线粒体积累及糖酵解、OXPHOS、TCA循环相关能量代谢基因下调进一步加剧胰腺β细胞衰竭。HFD喂养小鼠的脂质过载损害线粒体动力学，Drp1乙酰化介导的过度线粒体分裂损害心肌细胞功能。在小鼠白色脂肪细胞中，HFD激活小GTP酶RalA去磷酸化Drp1，促进线粒体分裂，降低氧化能力并加速体重增加；同时鞘氨醇酰基转移酶6（CerS6）衍生的C16:0神经酰胺结合线粒体裂变因子触发分裂，将异位脂质池与线粒体碎片化及胰岛素抵抗联系起来。蛋白稳态应激同样可损害线粒体功能：肥胖状态下，错误靶向的淀粉样前体蛋白在脂肪细胞线粒体导入门处积累，阻断蛋白导入，削弱线粒体功能并驱动肥大与体重增加。值得注意的是，多项动物与临床前研究已证明，药物或遗传增强PINK1（PTEN诱导激酶1）/Parkin介导的线粒体自噬、纠正分裂与融合失衡或改善线粒体蛋白稳态，均可减轻肥胖与糖尿病相关的组织损伤，提示MQC是代谢性疾病干预的关键靶点之一。
2.4 线粒体-细胞器互作、脂质与氧化还原信号
线粒体功能障碍不仅源于线粒体内在功能衰竭，还极大受细胞器间通讯界面影响，尤其是与内质网（ER）的通讯，以及脂质与氧化还原信号的重塑。机制上，线粒体Ca2+处理与线粒体相关膜完整性协调TCA/电子传递链（ETC）通量与细胞信号传导，其破坏会促进胰岛素抵抗。在肥胖小鼠肝脏中，肥胖慢性富集线粒体相关内质网膜，导致钙超载、氧化能力降低与氧化应激。值得注意的是，抑制1,4,5-三磷酸肌醇1型受体与磷酸弗林酸性簇分选蛋白2（二者均为内质网-线粒体锚定或钙通量所必需），可恢复肥胖小鼠的氧化代谢并改善血糖控制。此外，肥胖钝化了禁食诱导的内质网-线粒体界面的分区重塑，而这种重塑是灵活底物氧化所必需的，进一步加剧代谢不灵活性。除钙处理外，这些接触位点的脂质代谢将氧化应激与线粒体功能障碍耦合：酰基辅酶A：溶血心磷脂酰基转移酶1介导的心磷脂再酰化产生易过氧化物种，抑制呼吸链功能并促进胰岛素抵抗。此外，ATP结合盒亚家族B成员10驱动的胆绿素输出放大了肥胖状态下的细胞内胆红素氧化还原循环，损害线粒体功能与肝脏胰岛素作用。另外，在HFD诱导的肥胖小鼠模型中，mtDNA泄漏激活cGAS（环GMP-AMP合酶）-cGAMP（环GMP-AMP）-STING（干扰素基因刺激因子）通路，介导肥胖诱导的代谢功能障碍。
3 靶向线粒体联合现有治疗
尽管肥胖相关T2D的管理已取得重大进展，但当前治疗方法仍受临床、行为与社会经济学因素限制。生活方式干预是基础，但因长期依从性有限与环境障碍，常难以实现持久的血糖控制与体重减轻。地中海饮食与低能量生酮饮食等营养干预可产生短期获益，但难以维持且常伴随体重反弹。药物创新包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），已将治疗扩展到降糖效应之外，提供心血管与肾脏保护。然而胃肠道副作用、高成本与可及性不平等仍限制其全球应用。同样，替尔泊肽等双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1激动剂与Icodec、Efsitora等每周一次基础胰岛素类似物进一步简化了治疗，但缺乏长期安全性与现实世界结局数据。另一方面，减重手术仍是实现持续缓解的最有效干预，但其侵入性、营养缺乏与可用性有限仍阻碍广泛应用。尽管 morbidity 与 mortality 显著降低，但可及性、耐受性与治疗惰性的持续挑战，凸显需要更可持续、基于精准的策略以实现肥胖相关T2D的长期代谢改善。
在此背景下，线粒体功能障碍是肥胖与T2D中的一个汇聚病理节点与潜在治疗靶点。这推动了以线粒体为中心的策略开发，旨在恢复线粒体生物发生、改善氧化代谢、降低氧化应激并增强代谢灵活性。基础与转化研究显示，通过白藜芦醇等SIRT1激活剂激活AMPK-PGC-1通路，可增强肝脏与骨骼肌的脂肪酸氧化，从而促进线粒体生物发生，改善胰岛素敏感性并减轻肝脏脂肪变性。目前正在研究的治疗策略包括调控解偶联蛋白（UCPs）或ADP/ATP载体（AAC）介导的轻度解偶联，以及MitoQ等线粒体靶向抗氧化剂。同时，部分现有药物也部分通过线粒体发挥作用，例如二甲双胍已被证实可调控ETC复合物I/AMPK信号并降低氧化应激；GLP-1受体激动剂则被证明可改善免疫细胞线粒体膜电位与耗氧量，并下调炎性因子水平。此外，运动对线粒体功能具有深远调控作用，仍是改善肥胖与T2D中线粒体健康不可替代的策略。大量基础与临床研究表明，规律运动可显著增强骨骼肌等胰岛素靶组织的线粒体生物发生与氧化能力，改善代谢灵活性，降低脂质毒性与慢性炎症，从而提高胰岛素敏感性并延缓疾病进展。综上，在所有干预策略中，运动是改善线粒体健康的基石。这些药理与生活方式干预使线粒体成为一个核心的汇聚治疗枢纽，提示以线粒体为中心的策略联合现有疗法，可能为肥胖与T2D提供更持久的代谢缓解途径。
4 黑腹果蝇作为线粒体研究模型系统的优势
啮齿类动物模型已被广泛用于研究肥胖与糖尿病中的线粒体功能障碍，但若干局限性限制了其转化与实验价值。其与人类的生理差异（包括胰岛结构与葡萄糖处置主要部位）可能影响对β细胞功能障碍与胰岛素抵抗表型的解读。此外，遗传背景、饮食组成、饲养条件、应激与肠道菌群可强烈影响代谢结局并降低可重复性。啮齿类研究的高成本、长实验周期与伦理限制进一步制约了大规模遗传或药理筛选。这些局限性支持使用互补的活体模型，尤其是果蝇等遗传可操作性强系统。
比较基因组学研究进一步支持果蝇用于疾病建模。早期对人类疾病相关基因序列的系统分析发现，714个人类疾病基因在果蝇中存在对应同源基因，约占所检测疾病基因的77%，Homophila数据库进一步将在线孟德尔遗传（OMIM）疾病基因与果蝇基因同源物关联起来。这些发现为使用果蝇模拟保守疾病机制（包括涉及线粒体功能、胰岛素信号传导与代谢调控的机制）提供了遗传学基础。因此，黑腹果蝇成为线粒体研究的有力互补模型。尽管存在解剖学差异，果蝇表现出高度保守的胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）信号传导与线粒体调控通路，同时拥有功能类似的胰岛素产生细胞、脂肪体（类肝脏与脂肪组织）、骨骼肌及oenocytes（类肝脏组织），从而能够在多种饮食应激下对线粒体功能障碍进行全生物分析。此外，果蝇基因冗余度低、遗传可操作性无与伦比、拥有组织特异性GAL4/UAS工具及基于CRISPR的敲入/敲除方法，可在无啮齿类敲除常见发育补偿的情况下精确时空操控线粒体基因。它还通过全基因组RNAi或正向遗传筛选支持高通量活体发现，能够快速鉴定影响线粒体活性与胰岛素抵抗的多基因修饰因子，而这些因子在啮齿类模型中难以捕获。此外，果蝇中环境与菌群驱动的变异性可被严格控制，通过定义饮食、统一饲养及易操作的无菌或定殖菌群系统，能够以比小鼠供应商特异性微生物组变异更标准化的方式精确解析菌群-线粒体互作。最后，其短生命周期、低维护成本与伦理可接受性，使果蝇非常适合大规模遗传与小分子筛选，从而促进线粒体通路与候选生物标志物的鉴定，以便在啮齿类模型中进一步评估。
果蝇饮食模型特别适用于复现人类肥胖与糖尿病中观察到的代谢扰动。喂食高糖饮食（HSD）或HFD的果蝇会出现肌肉组织线粒体碎片化与脂肪组织扩张，并伴有类胰岛素抵抗表型，与人类代谢功能障碍的关键特征高度相似。重要的是，这些饮食干预还会诱导高血糖、高胰岛素血症与高脂血症等系统性异常，从而复现代谢综合征的主要特征。结合遗传工具，这些饮食范式能够精确解析果蝇中的葡萄糖与脂质代谢。例如，利用GAL4/UAS系统组织特异性敲低果蝇胰岛素样肽（Dilps，如Dilp2）会破坏葡萄糖稳态，而过表达胰高血糖素样因子——脂动激素（AKH）则增强脂质动员，从而模拟糖尿病性高血糖与异位脂质沉积。这些方法共同凸显了果蝇与哺乳动物之间代谢调控网络的进化保守性。
除饮食操作外，果蝇还具备实时监测体内线粒体表型的独特技术优势。特别是幼虫组织的透明性，使得利用mito-GFP与mito-mCherry等荧光标记，以及mito-roGFP2-Orp1、基质靶向pH敏感GFP变体（mt-Keima）、外线粒体膜靶向串联GFP-mCherry报告基因mito-QC等功能报告基因，对线粒体动力学进行高分辨率活体成像成为可能。结合GAL4-UAS系统与RNAi/CRISPR文库，这些特征使果蝇成为在体内解析保守线粒体通路的遗传可操作平台。此外，数以万计的功能缺失突变等位基因、基因组缺失突变与全基因组RNAi品系，有助于快速生成线粒体疾病相关模型。重要的是，果蝇相对较低的旁系同源冗余进一步增加了单基因扰动产生可检测表型的概率。
果蝇的优势还延伸至菌群-线粒体互作研究。无菌果蝇模型结合可控细菌定植，为解析菌群依赖的线粒体与代谢稳态效应提供了精简系统。例如，膳食纤维补充可增加肠道菌群多样性并促进果蝇脑内线粒体生物发生。有趣的是，布拉氏酵母菌等益生菌已被证明可通过恢复Parkin依赖的线粒体清除，挽救PINK1缺失果蝇的线粒体自噬缺陷，成功将微生物代谢产物与MQC联系起来。综上，这些特征使果蝇成为研究代谢性疾病中线粒体生物学的有力平台。
尽管具备这些优势，果蝇模型也存在局限性。例如，果蝇缺乏棕色脂肪组织等特定脂肪组织类型，且生理系统更为简化。不过，人源化策略可帮助弥补这些差距。通过在果蝇突变体中表达人类野生型或变异蛋白，研究人员可测试人类蛋白是否能挽救果蝇表型，从而评估疾病相关变异的致病性。
5 果蝇代谢模型中的线粒体功能障碍
果蝇代谢模型提供了一个强大的活体系统，用于将线粒体功能障碍与肥胖及T2D相关的组织特异性和系统性代谢表型联系起来。特别是，果蝇模型阐明了受损线粒体自噬、改变的线粒体动力学及饮食诱导的线粒体应激如何导致代谢灵活性降低、心脏代谢功能障碍、类糖尿病肾病损伤及系统性肥胖，这些模型因此在保守线粒体通路与生物体水平代谢结局之间提供了重要的机制桥梁。
5.1 果蝇代谢模型中的线粒体自噬与线粒体质量控制
尽管核心PINK1-Parkin通路最初主要在神经退行相关疾病模型中定义，但它也为理解代谢应激组织中的线粒体质量控制提供了保守框架。在果蝇中，Pink1缺失导致线粒体功能障碍与神经肌肉退行性变，而Parkin过表达可挽救这些表型，将Parkin置于PINK1下游。随后的果蝇与细胞系统研究表明，PINK1将Parkin招募至受损线粒体，并促进MFN1/2等外线粒体膜底物的泛素化，从而将线粒体动力学与线粒体自噬耦合。此外，PINK1-Parkin通路不仅支持线粒体自噬，还支持呼吸链亚基的选择性周转，为MQC失败与呼吸功能障碍之间提供了机制联系。
重要的是，mt-Keima与mito-QC等报告系统允许在体内直接量化线粒体自噬。利用这些工具，研究发现基础线粒体自噬在果蝇中广泛存在，而应激诱导的线粒体自噬更依赖PINK1-Parkin通路，表明这一保守MQC轴具有情境特异性作用。这一框架与代谢疾病模型直接相关。在HSD诱导的类糖尿病肾病模型中，高糖抑制马氏管中的线粒体自噬，导致线粒体功能障碍与肾损伤，而线粒体自噬诱导剂PDE701可恢复线粒体稳态并改善病理表型。这些研究共同表明，果蝇中线粒体清除受损可导致代谢相关表型，尤其是在营养应激与高血糖条件下。
5.2 果蝇模型中线粒体动力学与心脏代谢功能障碍
线粒体动力学是果蝇代谢组织功能的另一主要决定因素。由于异常线粒体碎片化与营养过剩及器官功能障碍密切相关，果蝇模型特别适用于解析改变的融合与分裂如何参与代谢病理。组织特异性敲低Marf或Opa1会通过ROS依赖机制导致异常线粒体形态与扩张型心肌病样表型，而人类MFN1/2可功能性互补果蝇缺陷，表明线粒体融合通路具有强进化保守性。饮食诱导模型进一步加强了这一联系。在HFD条件下，mTORC2活性降低加剧Drp1介导的线粒体分裂与心脏功能障碍
