靶向免疫球蛋白超家族成员9（IGSF9）以克服急性髓系白血病对CAR-T疗法的耐药性

摘要

背景

CAR-T细胞疗法在急性髓系白血病（AML）中面临诸多障碍，然而AML通过肿瘤内在因素和微环境抑制来逃避CAR-T细胞杀伤作用的机制仍不明确。IGSF9最近被确定为一种在AML原始细胞上选择性表达的免疫抑制分子，但其在中介CAR-T治疗耐药性中的作用尚不清楚。

方法

我们研究了CAR-T攻击后AML细胞中IGSF9的表达情况，并进行了体外和体内实验以确定其对CAR-T细胞活性的影响。为了克服IGSF9介导的抑制作用，我们评估了两种治疗策略：抗体介导的IGSF9阻断以及生成针对IGSF9的CAR-T细胞（IG9BBz）。

结果

CAR-T诱导的细胞毒性压力使AML细胞中的IGSF9表达上调。IGSF9阳性的AML细胞在体外和体内都对CAR-T细胞的杀伤表现出抗性，并且CAR-T细胞的存活能力受损。抗体阻断IGSF9能够在异种移植模型中恢复CAR-T细胞的功能。此外，IG9BBz CAR-T细胞在两种情况下均能有效且选择性地清除IGSF9阳性的AML细胞。

结论

我们的研究发现了一种由细胞因子驱动的IGSF9耐药机制，该机制会抑制AML中的CAR-T细胞功能。通过IGSF9阻断或IGSF9特异性CAR-T细胞来干扰这一通路，可以恢复抗肿瘤免疫，为克服AML中的CAR-T耐药性提供互补策略。