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摘要 背景 年龄相关性黄斑变性（AMD）的特征是脉络膜毛细血管（CC）和视网膜色素上皮（RPE）功能障碍，导致玻璃膜疣的积累。CC和RPE形成一个紧密相互依赖的单元，维持着稳态：CC为RPE提供氧气和营养物质，而RPE产生血管内皮生长因子（VEGF）来维持CC的功能。遗传学研
年龄相关性黄斑变性（AMD）的特征是脉络膜毛细血管（CC）和视网膜色素上皮（RPE）功能障碍，导致玻璃膜疣的积累。CC和RPE形成一个紧密相互依赖的单元，维持着稳态：CC为RPE提供氧气和营养物质，而RPE产生血管内皮生长因子（VEGF）来维持CC的功能。遗传学研究表明，替代补体途径的变异与AMD有关，并且在衰老和AMD过程中，CC上的补体沉积会增加。巨噬细胞表达补体蛋白、受体和抑制剂，这表明它们可能是理解补体在AMD中作用的关键环节。先前的研究也表明，巨噬细胞的缺失会破坏RPE-CC的稳态，从而导致类似AMD的病理变化，但具体机制尚不清楚。
为了研究巨噬细胞在CC-RPE稳态中的作用，我们培育了Cx3cr1CreERCsf1ri−DTR和Ms4a3CreRosa26DTR小鼠。在Cx3cr1CreERCsf1ri−DTR小鼠中，给予他莫昔芬可诱导白喉毒素受体（DTR）的表达，从而消除所有巨噬细胞（通过多次注射他莫昔芬）或长期驻留于组织的巨噬细胞（先注射他莫昔芬，然后等待3-4周）。Ms4a3CreRosa26DTR小鼠用于消除单核细胞来源的巨噬细胞。消除所有巨噬细胞会导致CC密度降低、CC凋亡增加、RPE结构紊乱以及膜攻击复合体（MAC）的积累。驻留组织的巨噬细胞被消除后也会出现类似的结果，而单核细胞来源的巨噬细胞被消除则没有明显表型变化。此外，长期消除驻留组织的巨噬细胞会导致类似玻璃膜疣的RPE下层沉积物形成和视网膜变薄，这些现象与AMD的病理特征相似。最后，通过药物手段消除所有巨噬细胞也能像基因操作一样降低CC密度，但C3−/−小鼠的表现较为温和。
这些数据表明，长期驻留于组织的巨噬细胞对于维持CC-RPE的稳态至关重要，而单核细胞来源的巨噬细胞在这种情况下并非必需。此外，消除眼部巨噬细胞会导致MAC的积累，而C3−/−小鼠对CC的退化具有抵抗力。综合这些发现，可以推测驻留组织的脉络膜巨噬细胞部分通过补体依赖机制来维持CC-RPE的稳态。随着时间的推移，驻留组织的脉络膜巨噬细胞的减少可能是AMD发病的潜在机制。
年龄相关性黄斑变性（AMD）的特征是脉络膜毛细血管（CC）和视网膜色素上皮（RPE）功能障碍，导致玻璃膜疣的积累。CC和RPE形成一个紧密相互依赖的单元，维持着稳态：CC为RPE提供氧气和营养物质，而RPE产生血管内皮生长因子（VEGF）来维持CC的功能。遗传学研究表明，替代补体途径的变异与AMD有关，并且在衰老和AMD过程中，CC上的补体沉积会增加。巨噬细胞表达补体蛋白、受体和抑制剂，这表明它们可能是理解补体在AMD中作用的关键环节。先前的研究也表明，巨噬细胞的缺失会破坏RPE-CC的稳态，从而导致类似AMD的病理变化，但具体机制尚不清楚。
为了研究巨噬细胞在CC-RPE稳态中的作用，我们培育了Cx3cr1CreERCsf1ri−DTR和Ms4a3CreRosa26DTR小鼠。在Cx3cr1CreERCsf1ri−DTR小鼠中，给予他莫昔芬可诱导白喉毒素受体（DTR）的表达，从而消除所有巨噬细胞（通过多次注射他莫昔芬）或长期驻留于组织的巨噬细胞（先注射他莫昔芬，然后等待3-4周）。Ms4a3CreRosa26DTR小鼠用于消除单核细胞来源的巨噬细胞。消除所有巨噬细胞会导致CC密度降低、CC凋亡增加、RPE结构紊乱以及膜攻击复合体（MAC）的积累。驻留组织的巨噬细胞被消除后也会出现类似的结果，而单核细胞来源的巨噬细胞被消除则没有明显表型变化。此外，长期消除驻留组织的巨噬细胞会导致类似玻璃膜疣的RPE下层沉积物形成和视网膜变薄，这些现象与AMD的病理特征相似。最后，通过药物手段消除所有巨噬细胞也能像基因操作一样降低CC密度，但C3−/−小鼠的表现较为温和。
这些数据表明，长期驻留于组织的巨噬细胞对于维持CC-RPE的稳态至关重要，而单核细胞来源的巨噬细胞在这种情况下并非必需。此外，消除眼部巨噬细胞会导致MAC的积累，而C3−/−小鼠对CC的退化具有抵抗力。综合这些发现，可以推测驻留组织的脉络膜巨噬细胞部分通过补体依赖机制来维持CC-RPE的稳态。随着时间的推移，驻留组织的脉络膜巨噬细胞的减少可能是AMD发病的潜在机制。
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