多粘菌素异质耐药碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）对多粘菌素-硝唑啉联合用药的体外和体内活性研究

摘要

背景

碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）已成为一个严重的全球健康威胁，常导致危及生命的感染，且治疗选择有限。多粘菌素通常被用作最后一线治疗药物，但其疗效受到异质性耐药性的限制——即在治疗过程中会出现耐药亚群。为应对这一问题，我们评估了多粘菌素与硝罗沙星联合使用对多粘菌素异质性耐药（PHR）CRKP亚群的协同作用。

结果

PHR的检出率为90.9%（11株分离株中有10株）。虽然单独使用多粘菌素或硝罗沙星无法根除PHR亚群，但多粘菌素与硝罗沙星的联合使用在较低浓度下即可完全清除4株测试分离株中的3株。在适应性实验室进化实验中，单独使用多粘菌素会迅速筛选出耐药突变体，第二代培养时其最小抑菌浓度（MIC）增加了256倍。相比之下，联合使用多粘菌素在20代培养后仍保持稳定的敏感性，未检测到MIC增加。N-苯基-1-萘胺和碘化丙啶染色以及扫描电子显微镜观察显示，这种联合用药方式比单独用药更能显著破坏细菌膜并导致细胞损伤。在小鼠腹腔感染模型中，联合治疗将死亡率降至10%，而单独使用多粘菌素时死亡率为30%，尽管这种差异在统计学上不显著（p = 0.30）。

结论

PHR在CRKP中非常普遍，严重削弱了多粘菌素单独治疗的疗效。多粘菌素与硝罗沙星的联合使用表现出强大的协同作用，能够抑制耐药性的产生，并有望用于治疗难治性CRKP感染。