背景：小于胎龄儿和出生时头围减小与后续神经发育障碍（NDD）持续相关，但中孕期胎儿生物测量学是否存在类似关联尚不清楚。目的：探讨中孕期胎儿生物测量指标与后续神经发育障碍之间的关联。方法：研究人员开展了一项基于人群的队列研究，利用丹麦常规中孕期超声扫描（孕18-21周）数据，纳入2008年至2015年间所有单胎整倍体活产儿。胎儿生物测量指标包括头围（HC）、双顶径（BPD）、腹围（AC）、股骨长度（FL）、估计胎儿体重（EFW）以及头腹比。神经发育障碍涵盖脑性瘫痪（CP）、癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍（ASD）。儿童自出生起随访至确诊、死亡、移民或2022年12月31日。关联性分析采用多变量Cox比例风险模型，并采用考虑死亡作为竞争风险的Aalen-Johansen估计量计算10岁前累积发病率。生物测量Z评分调整均数差异采用多变量线性回归分析。结果：在337,028名儿童中，13,414名（4.0%；男性占69.7%）确诊至少一种神经发育障碍。较大的双顶径与癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的风险升高相关；较大的腹围和估计胎儿体重与智力障碍风险降低相关。与无神经发育障碍的儿童相比，癫痫、自闭症谱系障碍和智力障碍患儿在中孕期扫描时的双顶径Z评分均数略大。此外，较小的头围与癫痫风险及累积发病率降低相关，而较短的股骨长度与脑性瘫痪和癫痫风险升高相关。结论：中孕期头围大小未呈现预期的风险模式。这些发现促使重新思考脑生长受限与神经发育损害之间的关系，提示异常早期脑发育可能表现为加速而非减缓的生长，或者与生长受限相关的神经发育障碍病因在妊娠后期才发挥作用。
**研究背景与问题提出**
人脑在妊娠早期形成，随后经历复杂的发育过程，包括快速的神经元增殖、迁移和突触发生，这些过程受到遗传和表观遗传因素的强烈影响，并与胎盘功能及宫内暴露相互作用，塑造胎儿生长轨迹和长期神经发育。胎儿生长受限（Fetal Growth Restriction, FGR）可能早在妊娠早期即已存在，早期胎儿生长受限与脑容积减少、结构复杂性降低以及神经发育障碍风险增加相关，提示脑结构和功能存在永久性改变。神经发育障碍常起源于宫内，由多种致病因素谱系引起，其中外部有害影响、早产和胎儿生长受限是核心途径。然而，胎儿生长受损与有害脑影响之间的时间关联和机制尚不清楚。虽然胎儿生长受限可能直接损害脑发育，但早期产前脑损伤触发胎儿生长不佳，或胎儿生长受限增加胎儿脑易感性，亦属可能。重度胎儿生长受限可引起脑血流重新分布以优先保障脑部供应，导致不对称生长以及死亡率和神经系统发病率升高。延迟的胎儿生长和较小的头围与婴儿期不良运动和认知功能相关，但大多数证据来自妊娠晚期或出生时的生长测量。鉴于临床诊断往往在儿童后期才出现，研究人员旨在人群层面探讨中孕期胎儿脑与躯体大小与后续神经发育障碍之间的关联。
**研究设计与方法**
该研究为基于丹麦全国人口登记的回顾性队列研究，纳入2008年至2015年间所有在孕18+0周至21+6周完成中孕期评估的单胎活产儿，排除重大先天性畸形或染色体异常者。丹麦所有孕妇均接受全国产前筛查项目，包括免费早孕期和中孕期超声评估，参与率超过95%。中孕期超声在孕18-21周进行，包括先天性畸形筛查和胎儿生物测量，由经胎儿医学基金会（Fetal Medicine Foundation, FMF）指南认证的超声医师或胎儿医学专家执行，数据记录于丹麦胎儿医学数据库。研究人员通过丹麦唯一公民登记号链接丹麦医学出生登记、丹麦人口教育登记、丹麦移民和死亡原因登记等全国登记系统信息。
暴露因素为常规中孕期胎儿生物测量指标：头围、双顶径、腹围、股骨长度（均以毫米计），估计胎儿体重采用Hadlock公式计算，头围/腹围比用于评估胎儿不对称性。所有生物测量指标经标准化转换为Z评分以校正孕周差异，采用荷兰人群标准及FMF参考数据。结局指标为脑性瘫痪、癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍。脑性瘫痪诊断来自丹麦脑性瘫痪随访项目（CPOP），经4-5岁随访验证；癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍诊断来自丹麦国家患者登记，基于国际疾病分类第十版（ICD-10）代码。癫痫定义为两次不同日期的独立记录；智力障碍和自闭症谱系障碍定义为至少一次记录。
统计分析采用多变量Cox比例风险模型估计病因特异性风险比（Hazard Ratio, HR）及95%置信区间（Confidence Interval, CI），生物测量指标按每增加1个标准差的Z评分以及低于第10百分位或高于第90百分位进行分类建模。调整变量包括性别、母亲体重指数（Body Mass Index, BMI）、母亲教育水平和孕期吸烟。采用Aalen-Johansen估计量计算10岁前累积发病率，以死亡作为竞争风险。次要分析比较神经发育障碍患者与非患者的调整后平均Z评分，限制于存活且在丹麦居住至少7年者以确保可比性。探索性敏感分析排除了分娩时 shoulder dystocia、子宫破裂、脐带脱垂或胎盘早剥等围产期 sentinel 事件者。
**研究结果**
**3.1 中孕期胎儿生物测量与神经发育障碍的关联**
**3.1.1 癫痫：** 后续发生癫痫的胎儿中孕期头围Z评分和双顶径Z评分均数略大于无神经发育障碍者。头围每增加1个标准分，癫痫风险升高；头围、头围/腹围比和双顶径低于第10百分位与癫痫风险及累积风险降低相关。相反，股骨长度低于第10百分位与癫痫风险及累积风险升高相关。
**3.1.2 脑性瘫痪：** 后续发生脑性瘫痪的女性胎儿双顶径和腹围Z评分均数较高，但多变量线性模型中未观察到这些差异。值得注意的是，双顶径高于第90百分位与脑性瘫痪风险及累积风险升高相关；股骨长度低于第10百分位亦与脑性瘫痪风险升高相关。
**3.1.3 智力障碍：** 后续发生智力障碍的胎儿中孕期双顶径Z评分均数略大。双顶径每增加1个标准分，智力障碍风险升高；双顶径低于第10百分位者10岁时累积风险降低，而高于第90百分位者风险及累积风险升高。相反，腹围和估计胎儿体重每增加1个标准分，智力障碍风险降低。
**3.1.4 自闭症谱系及相关障碍：** 自闭症谱系障碍同样与中孕期双顶径Z评分略大相关，双顶径每增加1个标准分，自闭症谱系障碍风险升高。头围、双顶径、腹围和估计胎儿体重低于第10百分位者10岁时累积发病率较低，而高于第90百分位者累积发病率普遍较高。调整分析中，双顶径与自闭症谱系障碍呈正相关，腹围和头围/腹围比高于第90百分位则呈负相关。
**3.2 敏感分析：** 排除5,378名（1.6%）有围产期 sentinel 事件的儿童后，结果基本保持不变。
**讨论与意义**
该研究的主要发现在于，在中孕期常规超声扫描中测量到的较大胎儿头围与后续癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的风险升高相关，而较大的腹围和估计胎儿体重与智力障碍风险降低相关。这一模式与出生时小头围和不良神经发育的传统关联不同，提示需要重新思考早期脑生长受限作为神经发育障碍明确预测指标的观念。
该研究是目前探讨胎儿超声生物测量与神经发育障碍关联的最大规模研究，关键优势在于庞大的样本量来自参与率极高的全国性数据库，中孕期生物测量由认证采集者测量，最小化了选择偏倚和信息偏倚。儿童随访时间延长，结局来自全面的全国登记。脑性瘫痪诊断经4-5岁时专科医生验证，降低了错分风险。
研究局限性在于癫痫、智力障碍和自闭症缺乏特异性诊断标准，基于登记数据而无详细临床记录，存在错分偏倚风险。超声胎儿生物测量受观察者和测量者间变异影响，但丹麦的胎儿超声检查遵循标准化国家协议，由认证超声医师执行，限制了测量异质性。
与既往主要使用婴儿期或幼儿期神经发育测试而非临床状况的研究相比，该研究结果呈现了不同的模式。部分大样本研究未发现不同孕周胎儿生物测量与14或24个月龄发育迟缓的关联，或18周头围与9岁智商的关联。然而，亦有研究发现20周和30周时腹围、腹围-头围比和估计胎儿体重每增加1个标准分，神经发育亚优状态风险降低；中孕期较高头围和估计胎儿体重与更好的自理能力相关；14周时小头围与6-8岁不良认知结局相关；中晚孕期高估计胎儿体重与1岁和5岁时更好的儿童发育正相关；18周时较高头围和估计胎儿体重与更好的学业成就相关。
研究人员认为，该研究的关联尚不能用于早期预测神经发育障碍，但表明异常胎儿头围生长可能早在妊娠中期就影响神经发育，有助于从病因学角度更接近疾病起源期。值得注意的是，结果提示胎儿生长受限与神经发育障碍之间的已确立关联在第二次超声检查时或不存在或无法检测。虽然既往研究发现相对出生体重与脑性瘫痪风险呈U型关系，但中孕期估计胎儿体重未观察到类似模式。
关于神经损害的时间点对理解神经发育障碍至关重要。对于脑性瘫痪，病因学认识已从产时原因转向产前起源，该研究结果进一步支持了这一观点。既往婴儿头围与不良神经发育的关联主要涉及小头围，而非该研究中的大测量值。出生时小头围与脑容积减少、精神运动迟滞和认知延迟相关。但脑生长在后半孕期显著加速，并在出生后继续快速进行。这些看似矛盾的发现的一种潜在解释是，中孕期胎儿头围可能反映生长轨迹而非绝对脑容积。异常早期胎儿双顶径生长与不良结局相关：缓慢生长与宫内生长受限风险相关，快速生长则与早产和巨大儿相关。此外，自闭症谱系障碍患儿的早期产后神经影像学研究显示婴儿期脑生长加速，这可能无法仅从出生时测量中显现。因此，中孕期较大的胎儿头围测量可能反映神经发育过程的时间改变而非持续性巨头畸形，这可能有助于协调该研究发现与小头围和神经发育障碍之间已确立关联的关系。另一种解释是，该研究发现可能反映脆弱发育阶段的异常胎儿编程；例如，大胎儿头围可能是胎儿生长受限的早期征象，脑循环优先保障导致头围增大，并促成儿童期异常神经发育，但这一假说有待未来研究验证。
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