摘要
背景：旨在探究含糖饮料（sugar-sweetened beverages, SSBs）、人工甜味饮料（artificially sweetened beverages, ASBs）及天然果汁（natural juices, NJs）的摄入与新发肾结石病（kidney stone disease, KSD）之间的关联，并评估遗传易感性是否修饰上述关联。
方法：研究人员开展了一项纳入191,863名基线无KSD的英国生物样本库参与者的前瞻性队列研究。饮料摄入情况通过2009–2012年基于网络的24小时饮食回顾进行评估，按0、0.1–1.0、1.1–2.0及>2.0单位/天（1单位=250 ml）分类。由22个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）构成的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）用于量化遗传易感性。采用多变量Cox比例风险模型估算风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs），并通过分层分析评估基因-环境交互作用。
结果：经过平均13.5年的随访，共记录2,024例新发KSD病例。与不摄入者相比，每日摄入>2单位SSBs的参与者KSD风险升高51%（HR 1.51，95% CI 1.17–1.95），且存在显著的剂量-反应关系（趋势P<0.001）。ASBs在1.1–2.0单位/天的摄入水平下风险升高（HR 1.25，95% CI 1.02–1.28），但未观察到线性趋势（P=0.192）。NJs未显示显著关联（趋势P=0.419）。较高的PRS独立预测KSD风险，但未显著修饰饮料与KSD的关联（所有交互项P>0.05）。联合分析显示，高SSB摄入且低PRS人群的KSD风险最高（HR 2.09，95% CI 1.46–2.98）。
结论：较高的SSB摄入与KSD风险呈剂量依赖性正相关，ASBs呈非线性关联，NJs无显著关联。遗传易感性独立预测KSD风险，但不显著改变饮料-KSD关系。限制SSB摄入是独立于遗传背景的KSD预防重要可干预策略。
论文解读
肾结石病（kidney stone disease, KSD）是全球范围内导致发病、残疾及医疗负担的重要泌尿系统疾病，其全球发病率近年有所下降，但死亡率趋于平稳，反映出风险因素管理改善与泌尿系统医疗服务可及性及质量不足并存，且存在显著地区异质性。除肾脏本身损害外，KSD已被证实是肾衰竭、冠心病等多种全身性疾病的风险因素。KSD病因涉及遗传变异、饮食因素及代谢异常等多重机制，其中液体摄入总量已被广泛证实可调节结石形成风险，但液体类型的作用尚不明确。含糖饮料（sugary beverages, SBs）分为含糖饮料（sugar-sweetened beverages, SSBs）、人工甜味饮料（artificially sweetened beverages, ASBs）及天然果汁（natural juices, NJs）三类，SSBs在全球范围内摄入量普遍超过游离糖推荐限量，且与死亡风险升高、慢性病共病增加密切相关；ASBs与NJs虽被视为潜在替代选择，但其与KSD的关联仍缺乏高质量大样本前瞻性证据。同时，既往全基因组关联研究已识别多个KSD易感位点，但遗传易感性与SBs摄入的交互作用尚未见系统评估。针对上述空白，研究人员依托英国生物样本库（UK Biobank）开展此项研究，旨在明确三类SBs摄入与新发KSD的长期关联，并首次构建KSD特异性多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）解析遗传背景对上述关联的修饰效应。该研究发表于《Frontiers in Nutrition》。
关键技术方法
研究采用前瞻性队列设计，基线纳入191,863名来自英国生物样本库的无KSD成人，排除能量摄入异常、恶性肿瘤及遗传数据缺失个体。暴露评估基于2009–2012年多次网络24小时饮食回顾，将SBs摄入按日摄入量分为0、0.1–1.0、1.1–2.0及>2.0单位/天（1单位=250 ml）四类。结局为新发KSD，通过ICD-10诊断编码、OPCS-4操作编码及自我报告手术记录联动确定。遗传风险采用包含22个独立单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）的加权PRS量化。统计分析以多变量Cox比例风险模型估算风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs），通过分层分析、限制性立方样条及交互项检验探索关联特征与基因-环境交互作用，并行多重敏感性分析验证结果稳健性。
研究结果
基线特征
191,863名参与者平均年龄55.9岁，女性占55.2%，平均随访13.5年共发生2,024例KSD事件。较高SSB摄入者倾向于更年轻、男性占比更高、体重指数（body mass index, BMI）更高、当前吸烟率更高及社会经济剥夺程度更高。
三类饮料摄入与新发KSD的关联
完全调整模型中，与不摄入者相比，>2单位/天SSB摄入者KSD风险升高51%（HR 1.51，95% CI 1.17–1.95），且剂量-反应关系显著（趋势P<0.001）。ASB摄入在1.1–2.0单位/天组风险升高25%（HR 1.25，95% CI 1.02–1.28），但无线性趋势（P=0.192）。NJ摄入各水平均未显示显著关联（趋势P=0.419）。亚组分析与敏感性分析均支持上述结果的稳健性。
含糖饮料与遗传易感性的联合效应
PRS与KSD风险呈剂量依赖性正相关，其在调整年龄、性别及 ancestry 前10主成分后的Harrell's C-index为0.636（95% CI 0.624–0.648）。PRS未显著修饰SBs-KSD关联（交互项P分别为0.050、0.133、0.537）。联合分析显示，高SSB摄入且低PRS人群风险最高（HR 2.09，95% CI 1.46–2.98），类似模式亦见于ASB与NJ。
讨论与结论
本研究是目前最大规模的前瞻性队列研究，首次系统评估了三类SBs摄入与KSD风险的独立及联合遗传效应。结果证实SSB摄入与KSD风险呈剂量依赖正相关，ASB仅在中高摄入水平显示风险升高，NJ无显著关联。PRS独立预测KSD风险但未显著修饰饮料效应，提示饮食因素对结石的影响在很大程度上独立于已知遗传易感位点。生物学机制可能涉及SSB的高血糖负荷升高尿钙/肌酐比值、促进高尿酸血症与胰岛素抵抗，以及替代水分摄入降低尿量；ASB可能通过肠道菌群与糖代谢调控促肥胖间接增加风险；NJ因成分差异（柑橘类富柠檬酸抑制结晶，苹果汁等高果糖促排泄）呈现中性净效应。研究优势在于大样本、长随访、全面混杂校正及遗传数据支持，局限性包括观察性设计无法推断因果、自我报告饮食的测量误差、电子健康记录可能漏诊轻症及人群种族单一性。综上，限制SSB摄入是适用于不同遗传风险人群的KSD一级预防重要可干预策略，为临床膳食指导与公共卫生政策制定提供了高级别循证依据。
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