摘要
Ⅲ期QWINT-2研究已证实，在既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中，在现有非胰岛素降糖方案基础上加用每周一次胰岛素Efsitora Alfa（efsitora）治疗52周，降低糖化血红蛋白（HbA1c）的效果不劣于每日一次德谷胰岛素（degludec）。本研究报告该试验采用两种给药算法的日本亚组分析结果。
日本受试者按1∶1随机分配至efsitora组或degludec组，并遵循两种给药算法之一：通用给药算法，或适用于预计所需胰岛素剂量较低受试者的可选替代给药算法（基线体重≤60 kg或HbA1c≤7.5%）。评估指标包括0~52周HbA1c与空腹血糖变化、48~52周目标血糖范围内时间占比（TIR）、0~52周低血糖事件情况。
共纳入144例日本受试者（efsitora组n=71，degludec组n=73），两组人口学与基线特征总体均衡。0~52周，efsitora组平均HbA1c从8.04%降至6.63%，degludec组从8.00%降至6.64%（估计治疗差值−0.01%）。48~52周两组TIR相近。0~52周及初始给药期（0~12周）2级或3级低血糖总体发生率均较低，efsitora组无3级低血糖报告，degludec组有2例。不良事件发生率两组相似。在日本受试者中，无论采用通用还是替代给药算法，efsitora的疗效与安全性均与degludec相当。
结论：每周一次efsitora降低日本既往未使用过胰岛素人群HbA1c的效果与每日一次degludec相当，其疗效与安全性与整体QWINT-2研究人群一致。临床试验注册号：NCT05362058。
研究背景方面，全球及日本2型糖尿病（T2D）患病率持续上升，疾病负担加重。与西方人群相比，日本T2D患者存在胰岛素抵抗更低、胰岛素分泌减少、发病年龄更早、体重指数（BMI）更低的特征，所需胰岛素剂量更少。当前胰岛素治疗面临多重障碍：治疗方案复杂、低血糖恐惧、起始与剂量调整延迟、依从性不佳，导致多数患者难以达标。每周一次的长效基础胰岛素可通过简化给药频率、降低治疗负担改善依从性，胰岛素Efsitora Alfa（efsitora）是新型长效胰岛素受体激动剂，前期研究显示其药代动力学平稳，但在日本人群中的适用性需结合种族生理差异验证。因此研究人员开展此项预设亚组分析，旨在明确efsitora在日本未使用过胰岛素的T2D人群中的疗效与安全性，并探索适配低剂量需求的给药方案。
关键技术方法方面，本研究为Ⅲ期QWINT-2试验的预设亚组分析，采用平行设计、开放标签、治疗达标策略，纳入日本18个中心的144例既往未使用胰岛素、HbA1c 7.0%~10.5%、BMI≤45.0 kg/m²的成人T2D患者，排除重大手术、视网膜病变等人群。受试者按1∶1随机接受efsitora或德谷胰岛素（degludec），由研究者根据基线体重≤60 kg或HbA1c≤7.5%选择通用或替代给药算法。通用算法efsitora首剂300 U、后续每周100 U，degludec每日10 U；替代算法efsitora首剂150 U、后续每周50 U，degludec每日5 U。疗效指标包括0~52周HbA1c、空腹血糖（FBG）变化，48~52周目标血糖范围内时间占比（TIR 70~180 mg/dL），安全性指标包括0~52周低血糖事件（按葡萄糖<54 mg/dL为2级、严重事件为3级分层）及治疗期不良事件（TEAEs），统计分析采用重复测量混合模型，结果均为描述性汇总。
研究结果部分，首先为受试者特征。共144例日本受试者纳入分析，通用算法99例、替代算法45例，两组基线人口学与临床特征总体均衡，替代算法组基线体重、HbA1c、BMI、空腹血糖更低，年龄更高，男性比例更低，非胰岛素降糖药物使用模式无组间差异。
其次为0~52周HbA1c变化。efsitora组平均HbA1c从8.04%降至6.63%，degludec组从8.00%降至6.64%，最小二乘均值（LSM）变化分别为−1.37%与−1.36%，估计治疗差值−0.01%，两组疗效相当。替代算法组因基线HbA1c更低，降幅小于通用算法组（efsitora−0.92% vs 通用−1.56%），两组均在第12周达到平均HbA1c<7%并维持至试验结束。按胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）使用情况分层，无论是否联用GLP-1 RA，两组HbA1c降幅均无显著差异。
第三为48~52周TIR。两组TIR较基线显著升高且组间相近，低于目标范围时间（TBR）亦无显著差异，显示血糖控制稳定性相当。
第四为0~52周FBG变化。efsitora组FBG从177.6 mg/dL降至118.1 mg/dL（LSM变化−60.6 mg/dL），degludec组从182.2 mg/dL降至119.3 mg/dL（LSM变化−59.4 mg/dL），估计治疗差值−1.18 mg/dL，两组降幅相近。替代算法组efsitora的FBG降幅略大于degludec组。
第五为0~52周胰岛素剂量变化。第52周efsitora总周剂量为194.3 U（日均27.8 U），低于degludec组的226.5 U（日均32.4 U），两种给药算法下efsitora周剂量均低于degludec，替代算法组剂量差异更明显。
第六为0~52周低血糖发生率。2级或3级低血糖总体发生率低，efsitora组无3级低血糖报告，degludec组共2例3级事件，两组低血糖风险相当。
第七为首剂安全性。连续血糖监测显示，0~12周efsitora组TBR与degludec组相近，首剂三倍负荷量未增加低血糖风险，初始给药期两组2级或3级低血糖事件数相近（efsitora 7次 vs degludec 6次）。
第八为不良事件。TEAE总发生率efsitora组70.4%、degludec组78.1%，严重不良事件（SAE）efsitora组3例、degludec组6例，无因不良事件停药或死亡病例，替代算法组efsitora无SAE报告，安全性特征与degludec一致。
讨论与结论部分，本亚组分析显示，每周一次efsitora降低日本未使用过胰岛素的T2D患者HbA1c的效果与每日一次degludec相当，TIR、低血糖风险、不良事件谱均相似，且首剂负荷方案未增加安全风险，两种给药算法均有效。这一结果克服了日本人群胰岛素需求低的种族差异，验证了efsitora在该人群中的适用性，与整体QWINT-2研究结论一致。研究首次针对东亚人群设计了低剂量替代给药方案，为临床个体化胰岛素选择提供了依据，尤其支持efsitora在联用GLP-1 RA等复杂方案中的应用。局限性包括样本量较小、未进行统计学效力计算、结果仅适用于日本人群，未来需更大规模针对性研究或真实世界数据进一步验证。该研究发表于《Diabetes Therapy》，为efsitora在亚洲人群的推广提供了关键循证证据。
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