免疫检查点阻断（ICB）已重塑肺癌治疗格局，但持久获益仍局限于少数患者，且即使在初始应答的疾病中，耐药也常随之出现。一种日益连贯的解释是，神经状态——通过层级化的神经免疫相互作用编码——可深刻重编程抗肿瘤免疫力并影响治疗反应性。本综述整合了肺癌中三个层级的神经免疫调控证据。首先，肺肿瘤参与局部神经-免疫-肿瘤相互作用，包括突触样偶联、神经元拟态、由损伤信号塑造的神经旁微环境、肿瘤诱导的神经发生以及治疗驱动的神经内分泌转化。这些局部界面将儿茶酚胺能、胆碱能和感觉神经肽信号集中于空间微域内，反复靶向免疫瓶颈。其次，肿瘤启动的外周-中枢神经回路将迷走神经肿瘤感知与脑干自主神经整合相连，形成重塑外周免疫状态的反馈环路。第三，在系统层面，心理应激和昼夜节律紊乱通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统施加神经内分泌约束，进一步放大免疫异质性和临床变异性。通过将“神经状态”构建为一个可测量和可操作的临床变量，这一统一的三层神经免疫模型阐明了患者分层、机制指导的联合策略以及神经调控干预的机会，以优化肺癌免疫治疗疗效。
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背景
肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因，2022年导致超过180万人死亡。靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）已在部分患者中产生持久缓解，但获益仍局限于少数人群，仅约20%未经筛选的患者对PD-1/PD-L1阻断产生应答。原发无应答和获得性耐药并非例外，而是主导的临床轨迹，表明肺肿瘤可通过多种免疫逃逸机制实现生存，而这些机制尚未被完全解析。肺部作为密集支配的屏障器官，其感觉和自主神经纤维与免疫及基质区室解剖交织，支持稳态下的双向神经免疫通讯。在多种肿瘤类型中，神经输入和肿瘤的类神经程序已被证实与起始、进展和播散相关，部分通过间接作用于免疫和基质细胞实现。然而，尽管肺部具有异常丰富的外周神经支配和对精细免疫抑制的依赖性，神经免疫机制尚未被纳入肺癌免疫逃逸和治疗抵抗的主流解释模型。近期小细胞肺癌（SCLC）研究显示，手术切断迷走神经信号可显著抑制原发肿瘤生长和转移进展，表明活跃的神经支配在体内是肿瘤发展所必需的。另一项研究揭示SCLC细胞可与外周神经元形成结构和功能完整的真实突触，直接在肺肿瘤微环境中接收兴奋性谷氨酸能输入，且阻断谷氨酸受体可减弱肿瘤细胞活力。这些发现揭示了此前未知的直接神经元-肿瘤通讯通路，是肺癌进展的关键调节因子，确立了肿瘤-神经相互作用是具体、结构化且可治疗的靶点。此外，自主神经和感觉神经输入可通过递质驱动的程序调节肺肿瘤的免疫生态位，这些肺癌数据与胃癌的感觉神经肽调控、前列腺癌的自主神经依赖进展等非肺肿瘤系统的成熟观察相互印证，为界定哪些神经程序已在肺癌中被支持、哪些仍需肺特异性验证提供了比较机制先例。神经调控在肺癌中不仅限于外周微环境的局部相互作用。近期实验进一步扩展了这一范式，识别出一条肿瘤启动的外周-中枢神经回路，将肺肿瘤感知与中枢自主神经输出及局部免疫抑制联系起来。与此同时，心理应激激活的中枢神经通路也可深刻重塑免疫调控。慢性应激激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致循环皮质醇和儿茶酚胺升高，系统性抑制免疫反应。这种神经内分泌改变可能促进肿瘤进展和免疫治疗抵抗，形成一个从局部肺肿瘤部位延伸至更广泛生理环境的系统性神经免疫信号轴。关键的是，近期临床证据证实情绪困扰对肺癌预后具有直接且显著的临床影响。前瞻性STRESS-LUNG试验显示，焦虑抑郁等情绪困扰显著损害非小细胞肺癌（NSCLC）患者对PD-1/PD-L1免疫治疗的临床应答，表现为无进展生存期缩短、总生存期下降，并伴有血清皮质醇升高。另一项针对肺癌诊断前患者的前瞻性研究进一步显示，诊断前尿儿茶酚胺水平已升高，确诊后心理困扰显著增加。这些数据支持神经内分泌负荷和自主神经激活不仅是背景变量，更是可能限制免疫能力、促成治疗反应异质性的合理约束。本综述将“神经状态”定义为跨三个层级尺度的复合、可测量的神经生物学构型：局部尺度包括肿瘤神经支配和递质-受体架构；回路尺度涵盖肿瘤-脑传入参与和中枢自主神经输出；系统尺度整合神经内分泌和昼夜节律张力。这一分解将“神经状态”从宽泛概念转化为可用于患者分层、药效学监测和免疫表型及免疫治疗结果关联分析的可测量框架。
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稳态下的肺特异性神经免疫生理学
肺部是神经与免疫系统在重要屏障表面的紧密协作范例。作为持续暴露的器官，肺必须在防御吸入病原体和毒素的同时避免损害气体交换的过度炎症。进化通过赋予肺部极其丰富的神经支配满足了这一挑战，感觉和自主神经遍布呼吸道，与免疫区室紧密交织，共同构成肺稳态的双重哨兵：神经提供快速检测和反射性应答，并主动调节免疫活性，确保防御有效且受控。肺稳态的一个关键特征是免疫平衡是主动校准而非被动维持：密集的神经支配与常驻免疫区室解剖交织，使神经回路能够调节基线免疫设定点——包括阈值、动力学和应答的空间分布——从而在避免慢性免疫病理的同时维持免疫监视。这一逻辑体现为两个耦合层：外周神经免疫微域校准局部免疫张力，以及中枢脑-肺轴在系统和时间维度上约束这些设定点。
2.1 肺免疫稳态的外周神经调控
在气流、血流和免疫监视交汇的气道-血管界面，交感、副交感和感觉通路汇聚形成离散的神经免疫微域。一个关键的组织原则是分区递送：肺的交感神经支配源于胸段上段交感神经节（T2-T5水平），节后纤维经肺丛沿支气管树和血管到达肺部，肺内无肺内交感神经节，所有交感输入均来自胞体位于肺外的神经元。交感肾上腺素能信号发挥关键的抗炎作用，去甲肾上腺素（NE）作用于β2-肾上腺素能受体（β2AR），该受体广泛表达于肺泡巨噬细胞、树突状细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）和T淋巴细胞。NE与β2AR结合可升高细胞内cAMP，抑制这些细胞的活化和细胞因子输出。例如，肺ILC2上的β2AR信号可抑制其增殖和2型细胞因子产生，从而限制过敏性炎症。同样，肾上腺素能输入可紧张性抑制肺泡巨噬细胞释放促炎介质，使其偏向调节表型。总体而言，交感张力促进免疫抑制性肺环境——在慢性状态下，交感信号甚至可驱动T细胞低反应性或耗竭——这有助于在正常条件下防止过度的组织损伤性炎症。然而，交感信号的强度和时机至关重要。近期研究发现，一类位于交感纤维附近的神经相关肺巨噬细胞表达β2AR，急性应激诱导的NE激增作用于这些巨噬细胞，会通过过度抑制其正常调节功能而加剧重症肺损伤中的炎症。相反，慢性失调的这种保护性肾上腺素能机制——以持续升高的信号为特征——可能损害免疫监视，造成无法有效应对病原体或新生肿瘤细胞的过度免疫抑制性肺环境。
与交感轴互补，副交感胆碱能通路通过迷走神经发挥平行的抗炎控制。起源于髓质的节前迷走神经纤维在肺组织内的小支气管肺神经节内形成突触，这些肺内神经节（大多数其他器官不存在）包含释放乙酰胆碱（ACh）的节后胆碱能神经元，密集支配气道，在紧邻气道相关免疫细胞的位置实现局部胆碱能信号传递。迷走神经刺激时，释放的ACh与免疫细胞表达的α7烟碱型ACh受体（α7nAChR）结合。激活肺泡巨噬细胞上的α7nAChR可强效抑制TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子的产生，维持肺免疫稳态。这种肺内的胆碱能抗炎通路是稳态的关键制动机制。此外，近期发现迷走神经ACh可主动促进某些保护性免疫应答；例如，通过2型固有淋巴细胞（ILC2）上的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4的胆碱能信号可增强其活性并刺激肺内2型免疫，这种肠-脑-肺反射机制在餐后激活，通过增强ILC2产生IL-5/IL-13来加强针对吸入病原体的屏障防御。因此，迷走神经输出双向调节免疫——在需要时抑制有害炎症，同时支持有益的2型应答以维持稳态。
外周神经控制的第三臂来自感觉神经和神经内分泌细胞释放的肽类神经递质。起源于迷走神经结状神经节和颈静脉神经节的感觉神经元支配肺部，包括分布于气道上皮至肺泡壁的无髓鞘C纤维伤害感受器和有髓鞘牵张感受器，其特征是在末梢释放肽类神经递质，包括降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）和血管活性肠肽（VIP）。与传出自主纤维的二元开关式放电不同，感觉神经元可通过分泌在局部微环境中扩散的分子，以梯度方式调节免疫功能。其结果是正交性而非冗余性：肾上腺素能和胆碱能输入提供免疫张力的紧张性偏置，而感觉神经肽在同一微解剖区室内提供情境依赖的放大或抑制。CGRP由TRPV1+伤害性神经元和肺神经内分泌细胞（PNEC）大量产生，已成为关键的稳态调节因子。来自迷走感觉纤维的CGRP可直接抑制促炎性免疫细胞；值得注意的是，它作用于ILC2和其他白细胞，限制2型细胞因子产生和炎性细胞招募。事实上，阻断感觉神经元或CGRP释放会导致肺部过敏性炎症加剧，而完整的CGRP信号则抑制ILC2驱动的哮喘样应答。相反，SP倾向于促进炎症：它可通过MRGPRB2受体触发肥大细胞脱颗粒，并维持M2巨噬细胞极化，从而放大气道过敏性炎症。VIP作为另一种感觉来源的肽类神经递质，也可由副交感纤维释放，与免疫细胞上的VPAC受体相互作用。VIP通常具有免疫调节和支气管扩张作用；但在某些情境下（如IL-5介导的过敏反应），VIP可通过激活ILC2或Th2细胞增强2型炎症。这些神经肽共同创造了精细平衡的肺微环境：CGRP和ACh提供免疫激活的“刹车”，而SP（及特定情境下的VIP）则在需要防御时充当“加速器”。稳态下的净效应是严格调控的免疫——足以清除吸入病原体，但又受控以避免慢性炎症。值得注意的是，肺常驻免疫细胞——包括肺泡巨噬细胞、树突状细胞、ILC2和组织驻留T细胞——均表达神经递质和神经肽受体，强调神经输入持续塑造其活性。肺内这种独特的神经丰富性和战略性定位建立了一个特化的神经免疫界面，将神经置于紧邻常驻免疫细胞的位置。一个肺特异性的上皮元件进一步锐化了这一界面。肺神经内分泌细胞（PNEC）作为神经上皮小体聚集在气道分支点，甚至在出生前就接受迷走感觉神经末梢的支配。这些细胞释放血清素和CGRP等神经调节剂/神经肽，可向邻近免疫细胞发出信号。它们常与含ILC2的生态位相邻，使PNEC能够作为连接上皮感知、神经信号传导和下游免疫极化的局部“增益控制器”。这种排列与肺癌生物学直接相关：神经内分泌谱系程序（尤其在SCLC中）和更广泛的肿瘤神经化可被视为对现有上皮-神经-免疫模块的病理性征用。总体而言，图2A的结构使NE、ACh和肽类信号能够在气道和肺泡区室校准基线免疫设定点。慢性或反复的肺损伤会逐步将这种调控从紧张性抑制转向适应不良的免疫耐受，从而为早期肿瘤发展创造许可性生态位。
2.2 中枢脑-肺整合与时间约束
肺内的局部神经免疫相互作用只是故事的一半——它们还受到中枢神经回路的调控，这些回路整合肺信号并协调全身应答。来自肺的感觉信息（刺激物、炎症驱动的信号）通过迷走神经和脊髓（交感）传入传递到脑干孤束核（NTS）。NTS作为第一中继站，处理肺输入并激活下游自主神经通路。具体而言，迷走传入经结状神经节和颈静脉神经节传递，NTS到迷走神经背核（DMV）的投射建立传出迷走张力，从而强化肺内的胆碱能抗炎信号。同时，NTS到延髓头端腹外侧区（RVLM）的平行投射调节交感输出，包括肾上腺髓质儿茶酚胺释放，共同减少肺组织内的中性粒细胞招募和细胞因子产生。来自肺的交感伤害感受和机械感受纤维通过交感神经节将信号传递到脊髓，随后上行至RVLM和脑桥等脑干区域。严重肺炎症期间，中央杏仁核（CeA）GABA能神经元被激活，启动CeA-RVLM-肺交感神经通路，驱动去甲肾上腺素（NE）释放。NE与肾上腺素能受体结合，主要是肺免疫细胞上的β2-肾上腺素能受体（ADRB2），特别是间质巨噬细胞（IM），将免疫应答转向炎症放大。例如，生理条件下，肺泡巨噬细胞和2型固有淋巴细胞上的β2肾上腺素能受体信号已被证明可抑制促炎细胞因子产生；但在严重炎症状态下持续激活则会促进细胞因子风暴并加剧肺损伤。
超越脑干核团，肺感觉信息在更高阶的大脑中枢进一步处理，包括下丘脑、丘脑、岛叶皮层和杏仁核，在此整合呼吸状态的生理、情绪和情境方面。肺炎症或应激信号激活下丘脑核团会启动下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，最终导致肾上腺糖皮质激素分泌。循环皮质醇随后在肺中发挥广泛的免疫调节作用，通过持续的延迟负反馈机制抑制T细胞和巨噬细胞活化。CeA内的神经元表现出与呼吸周期同步的节律性放电，并通过交感传入通路直接接收关于肺状况的感觉输入。这一通路将呼吸感觉信号与情绪和自主神经回路整合，可能在气道窘迫时印刻厌恶情绪状态。反过来，杏仁核活动增强会强化自主神经输出，特别是增强交感驱动。关键的是，中枢神经整合与昼夜节律调控紧密相连。视交叉上核（SCN）作为主昼夜节律起搏器，对自主神经和HPA轴活动施加昼夜变异，根据一天中的时间调节肺免疫反应性。糖皮质激素和儿茶酚胺的日常节律产生中性粒细胞 trafficking、细胞因子分泌和气道炎症应答的可预测模式，炎症潜能峰值出现在内分泌抑制减弱的阶段。这些脑-肺回路共同实现对肺免疫状态的持续监测和适应性调节，通过即时自主神经反射、较慢的神经内分泌反馈环和昼夜门控完成。这种多层神经免疫调控架构在生理条件下维持呼吸免疫稳态，并为慢性肺病和肺癌中观察到的病理性失调提供了基础，其中改变的神经信号、升高的应激负荷和紊乱的昼夜节律共同重塑肺免疫微环境。从肺神经免疫稳态向癌症相关神经免疫调控的转变最好理解为病理性征用而非简单的控制丧失。在健康肺中，交感、胆碱能和感觉通路抑制过度炎症，支持上皮修复并校准免疫阈值以维持气体交换。在肿瘤发生过程中，相同的适应功能可被反复的上皮损伤、致癌炎症、缺氧、基质重构、治疗压力和肿瘤来源的神经营养信号重定向。正常情况下限制免疫病理的信号可能随后成为对抗肿瘤监视的持续刹车；修复相关和神经源性程序可增加肿瘤生态位内的神经密度、递质可用性和受体反应性；将自主神经输出与组织状态匹配的周围-中枢反射环路可被重定向为肿瘤驱动的免疫抑制回路；脑-肺应激和昼夜节律回路可对局部免疫施加系统性内分泌约束。从这个意义上说，肺肿瘤并非从头创造神经免疫系统，而是利用预先存在的稳态架构，将其转化为空间组织化的神经-肿瘤界面、递质效应程序和中枢校准的免疫设定点。
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肺癌中的外周神经免疫程序
3.1 重塑局部免疫的肿瘤相关神经表型
基于这种征用逻辑，新出现的证据表明，肺肿瘤可构建离散的神经界面，将神经传递集中于肿瘤微环境内。肿瘤-神经突触样结构已在侵袭性肺癌中被识别。在SCLC中，肿瘤细胞可与浸润的神经元形成真实的突触接触，接收促进肿瘤生长的神经递质信号。事实上，SCLC劫持谷氨酸能突触输入的能力已被证明可加速其增殖和侵袭，这种效应可通过阻断谷氨酸受体逆转。这将神经元-肿瘤偶联的原理扩展到中枢神经系统之外，并与胶质瘤中描述的电整合神经元-肿瘤回路平行。与这种连接一致，SCLC甚至表现出类似神经元的电生理活性，反映了“神经元拟态”（获得类似神经元的功能特征）。特别是ASCL1驱动的神经内分泌SCLC表现出真实的动作电位发放，这是癌细胞的罕见特征，这种内在兴奋性通过利用神经营养代谢支持赋予微环境中的生长优势。值得注意的是，具有更高神经元突触基因和离子通道表达的SCLC转移灶更具侵袭性且易产生治疗抵抗。这些观察表明，神经元状态获得可成为可选择的肿瘤特征而非伴随现象。转移性SCLC细胞在大脑中几乎可以与原发性脑肿瘤一样有效地整合到神经回路中。体内双光子成像和光遗传学操作显示，皮质神经元在SCLC细胞侵入大脑的部位形成功能性突触。谷氨酸能神经元活跃时，通过常规突触和可扩散信号向转移的SCLC细胞释放谷氨酸，加速肿瘤细胞增殖。同样，GABA能中间神经元提供γ-氨基丁酸（GABA）输入，可使SCLC细胞去极化；由于氯离子失调，这些癌细胞将GABAA受体（GABAAR）激活体验为兴奋性，从而促进肿瘤细胞内的钙振荡。净效应是宿主大脑的电和化学活动直接推动转移性肿瘤生长——一种类似于“转移性神经元-肿瘤突触”的现象。
并行地，神经周围侵犯（PNI）——肿瘤沿神经扩散——在肺癌中日益被认识，并与免疫逃逸和复发相关。一项对>5000例切除的非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性分析发现约5%的病例存在PNI；其存在使5年复发率增加两倍，并与更高的远处转移风险相关。此类PNI很可能为肿瘤细胞提供物理逃逸途径和庇护所，因为神经分泌存活因子并保护肿瘤灶免受免疫攻击。除了作为物理高速公路，经历PNI的神经还成为肿瘤侵袭的生物学活跃参与者。本质上，肿瘤损伤其侵犯的神经，这种状态被称为癌诱导神经损伤（CINI），这种神经损伤触发局部神经源性炎症和修复程序。受损神经元上调先天损伤应答，分泌IL-6和1型干扰素等炎性介质以促进神经再生。最初旨在愈合神经的富含IL-6和IFN-I的微环境会吸引并激活免疫抑制细胞，特别是M2极化巨噬细胞，并驱动T细胞向功能失调的耗竭状态转变。随着时间的推移，这些促肿瘤免疫元件在神经束周围的积累创造了一个“免疫豁免”庇护所，保护入侵的癌细胞免受免疫攻击。因此，PNI建立了一个恶性循环：肿瘤侵袭导致神经损伤；受损神经释放因子重塑有利于肿瘤的免疫；这种免疫抑制微环境进而允许进一步侵袭和生长。肿瘤表现出PNI和相关神经损伤的患者对抗PD-1治疗反应往往较差。去神经支配肿瘤或基因敲除神经元损伤应答（如ATF3缺失）可改善抗PD-1应答。这些结果说明局部沿神经侵袭如何与免疫逃逸紧密交织——这是肺癌用于全身扩散的神经免疫学联系枢纽。
同时，肿瘤主动重塑其神经支配密度——这是一个肿瘤诱导的神经发生过程。进展期肿瘤释放神经营养线索、轴突导向信号和细胞外囊泡相关因子，共同促进神经浸润进入肿瘤微环境。在正位肺肿瘤模型中，NGF驱动的神经浸润伴随着这些新神经纤维释放的高水平瘤内血清素（5-HT）。升高的5-HT通过PI3K-Akt-mTOR信号重编程肿瘤细胞代谢，朝向糖酵解，从而创造一个局部免疫抑制、营养耗竭的微环境。这种神经重塑有助于抵抗免疫治疗：富含神经且高5-HT的肿瘤对抗PD-1治疗应答迟钝，而中和5-HT可恢复免疫功能并提高抗PD-1疗效。这些数据表明，肿瘤诱导的神经不仅提供结构通路——它们传递的神经递质在代谢和功能上抑制抗肿瘤免疫。
同时，肺癌细胞可发生神经内分泌分化或获得类神经元基因表达，尤其是在治疗压力下。在EGFR突变肺腺癌中，对EGFR抑制剂耐药的一个公认机制是组织学转化为SCLC，这是一种典型的神经内分泌谱系。这种神经内分泌转化状态与低MHC表达和“冷”免疫微环境相关，使此类肿瘤对T细胞可见性降低。正常肺中的PNEC是富含神经支配的感觉细胞；因此，NSCLC的神经分化可能代表一种“神经元伪装”，使肿瘤细胞能够征用PNEC神经回路并逃避免疫监视。某些转化为SCLC表型的肺腺癌获得PNEC的全神经元标志物谱。事实上，SCLC几乎普遍缺失TP53/RB，并因此呈现PNEC样状态，表达突触形成基因（如NRXN1、NLGN1）和兴奋性离子通道。在临床系列中，发生SCLC转化的NSCLC患者不仅对酪氨酸激酶抑制剂耐药，而且很少从随后的免疫治疗中获益，反映了这种神经元拟态策略的免疫逃逸性质。机制上，这种免疫抵抗得到证实：神经内分泌分化的肺癌细胞通过促进免疫效应细胞的功能耗竭和凋亡直接损害细胞毒性免疫应答。因此，治疗抵抗和神经分化趋同：肿瘤的最终策略是变得更像神经元（高度神经支配、突触连接和免疫伪装）——本质上，从免疫系统的角度模糊“自身”与“肿瘤”的界限。
3.2 偏向肿瘤免疫的外周神经效应程序
肾上腺素能信号提供了一条直接途径，交感活性可通过该途径将肺肿瘤微环境重新参数化为免疫逃逸状态。临床上，肺腺癌中循环NE水平升高与对抗PD-1免疫治疗的低反应性相关，提示肾上腺素能信号参与免疫检查点抵抗。机制研究表明，肿瘤细胞的NE信号下调T细胞趋化因子CXCL9，同时上调免疫抑制性腺苷产生，从而限制CD8+T细胞浸润和功能，直接导致免疫治疗抵抗。同时，肾上腺素能刺激进一步诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2样表型极化，以VEGF分泌升高为特征，增强肿瘤血管生成并建立利于肿瘤进展的深度免疫抑制微环境。此外，肾上腺素能信号增强髓系来源抑制细胞（MDSC）中的STAT3磷酸化，通过上调精氨酸酶-I（Arg-1）和PD-L1促进其增殖、存活和免疫抑制功能，从而抑制T细胞活化和细胞毒性。这种肾上腺素能信号同时通过上调肺基质细胞中的S100A8表达重塑肺转移前微环境，增强MDSC招募和局部免疫抑制。这些发现确立了一种双重机制，即交感神经不仅扩大全身性MDSC池，还通过MDSC浸润调节肺微环境，创造促进转移定植的免疫抑制景观。因此，升高的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）和癌症相关神经递质（如儿茶酚胺）驱动术后肿瘤复发和转移。一种靶向NET和儿茶酚胺的可注射水凝胶显著抑制了局部和远处肿瘤进展。更添复杂性的是，近期发现交感神经通过ADRB2直接促进SCLC进展。交感神经释放NE，特异性结合肿瘤细胞上表达的ADRB2，激活下游蛋白激酶A（PKA）信号通路。激活这一ADRB2-PKA轴显著加速肿瘤增殖并赋予对抗PD-1免疫治疗的抵抗，从而凸显交感神经输入是肺癌治疗反应性的关键调节因子。综上所述，肾上腺素能张力可限制效应细胞进入，同时巩固抑制状态和微环境调节，创造一种更易产生检查点阻断抵抗的许可性环境。
除儿茶酚胺外，乙酰胆碱提供第二种自主神经线索，通过不同的受体和动力学重新校准肿瘤免疫。在胰腺导管腺癌（密集神经支配的范例）中，迷走神经乙酰胆碱通过表观遗传机制抑制CCL5，从而限制CD8+T细胞招募并强制更免疫受限的状态。鉴于胰腺和肺共同的胚胎前肠起源，类似的迷走胆碱能机制可能在肺肿瘤中运作。事实上，除了外在自主神经来源的胆碱能信号外，肿瘤和免疫细胞本身的内在胆碱能通路也显著促进免疫逃逸。肺腺癌细胞表达功能性烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），如α5nAChR，尼古丁诱导的激活触发STAT3依赖性Jab1表达。Jab1进而稳定PD-L1，从而直接抑制CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性活性，并同时增强调节性T细胞扩增，创造强烈的免疫抑制肿瘤微环境。治疗压力也可从肿瘤内部放大胆碱能张力。接受靶向治疗（如EGFR-TKI）的肿瘤细胞通过代谢重编程获得药物耐受性，其特征是YAP介导的胆碱乙酰转移酶（ChAT）转录上调导致乙酰胆碱合成升高。这种增加的胆碱能信号主要通过毒蕈碱受体3（M3R）运作，激活下游WNT/β-catenin通路，促进肿瘤复发和耐药。在转移背景下，胆碱能酶可进一步塑造免疫可及性。肿瘤来源的乙酰胆碱酯酶（AChE）通过诱导星形胶质细胞凋亡和破坏血脑屏障削弱抗肿瘤免疫，通过胆碱能受体介导的钙内流和ATP释放损害CD8+T
