通过重建MCUb中的钙传导机制，我们揭示了其分子结构，从而阐明了该蛋白如何调节线粒体钙单向转运蛋白的功能

摘要

线粒体Ca²⁺单向转运蛋白负责线粒体对Ca²⁺的摄取，从而调节细胞的生物能量代谢、Ca²⁺信号传导及细胞存活。然而，其过度活性会导致Ca²⁺过载和组织损伤。为应对这一威胁，细胞会表达MCUb，这是一种与单向转运蛋白的孔形成亚基MCU具有同源性的蛋白质，以减弱单向转运蛋白的活性。尽管MCUb含有保守的Ca²⁺结合结构域DIME，但它却缺乏导电性——这一特性既是其抑制单向转运蛋白功能的基础，同时也令人困惑。研究表明，MCUb的不可导电性源于其无法与EMRE结合，而EMRE是单向转运蛋白功能所必需的亚基；此外，MCUb的N端结构域（NTD）还具有自我抑制作用。恢复EMRE与MCUb的结合并解除NTD介导的抑制后，MCUb的导电性得以恢复，其活性可达到MCU正常活性的约80%。野生型MCUb的抑制能力仅为具有孔结构破坏作用的E249A变异体的30%，这表明MCUb是一种作用较为温和的负调控因子，而非强效抑制剂。这些发现揭示了MCU与MCUb之间的进化差异如何赋予单向转运蛋白调节线粒体Ca²⁺稳态的灵活性。