综述：小分子胰岛素增敏剂：下一代胰岛素增敏策略的新线索和靶点

摘要

2型糖尿病（T2D）是一个重大的全球健康问题，其主要原因是胰岛素抵抗，即细胞对胰岛素的反应受损。目前很少有治疗方法能够直接针对这一根本原因。噻唑烷二酮类药物作为强效的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，仍然是唯一真正的小分子胰岛素增敏剂，但其临床应用受到由于非选择性激活该靶点而产生的不良反应的限制。因此，研究方向转向了不依赖于PPARγ激动作用的、能够增强胰岛素信号传导的替代途径。本综述总结了2013年至2025年间在多种骨架和机制基础上开发新型小分子胰岛素增敏剂的进展，重点介绍了结构-活性关系、已确定的和新兴的分子靶点以及有助于合理药物设计的结构见解。部分候选化合物还通过BOILED-Egg模型进行了评估，以评估其口服药物特性和早期“技术成熟度”。总体而言，本综述旨在通过提供有前景的候选化合物和策略来激发药物化学家的创新灵感，推动下一代胰岛素增敏治疗药物的研发。

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

2型糖尿病（T2D）是一个重大的全球健康问题，其主要原因是胰岛素抵抗，即细胞对胰岛素的反应受损。目前很少有治疗方法能够直接针对这一根本原因。噻唑烷二酮类药物作为强效的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，仍然是唯一真正的小分子胰岛素增敏剂，但其临床应用受到由于非选择性激活该靶点而产生的不良反应的限制。因此，研究方向转向了不依赖于PPARγ激动作用的、能够增强胰岛素信号传导的替代途径。本综述总结了2013年至2025年间在多种骨架和机制基础上开发新型小分子胰岛素增敏剂的进展，重点介绍了结构-活性关系、已确定的和新兴的分子靶点以及有助于合理药物设计的结构见解。部分候选化合物还通过BOILED-Egg模型进行了评估，以评估其口服药物特性和早期“技术成熟度”。总体而言，本综述旨在通过提供有前景的候选化合物和策略来激发药物化学家的创新灵感，推动下一代胰岛素增敏治疗药物的研发。

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