慢性心力衰竭在全球范围内导致显著的发病与死亡负担。大型结局试验已证实，甾类盐皮质激素受体拮抗剂（steroidal mineralocorticoid receptor antagonists, sMRAs）螺内酯与依普利酮可改善射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者的预后，奠定了其在HFrEF管理中的核心地位。然而，这两类药物在射血分数轻度降低型心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF）与射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）中的应用价值仍存在争议。非甾类盐皮质激素受体拮抗剂（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists, nsMRAs）非奈利酮近期被证实可降低HFmrEF与HFpEF患者的不良结局风险。本综述基于临床试验证据，系统评估sMRAs与nsMRAs在不同射血分数分型心力衰竭中的疗效与安全性。研究人员探讨了盐皮质激素受体拮抗剂在心力衰竭治疗中的获益，包括在合并慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的心力衰竭人群中的应用价值，同时阐述了nsMRAs对合并CKD且存在心力衰竭发生高风险人群的获益。此外，本综述明确了盐皮质激素受体拮抗剂对血清钾水平的影响，并提出降低高钾血症风险的临床策略。基于现有临床试验证据，本综述指出盐皮质激素受体拮抗剂在心力衰竭的预防与治疗中均具有 favorable benefit–risk 特征。
引言
慢性心力衰竭（heart failure, HF）以心室射血或充盈的结构性或功能性损伤为核心特征，可导致心内压升高与充血相关的临床症状。根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, EF）可分为三类：射血分数降低型心力衰竭（HFrEF，EF ≤ 40%）、射血分数轻度降低型心力衰竭（HFmrEF，EF 41–49%）与射血分数保留型心力衰竭（HFpEF，EF ≥ 50%）。全球范围内HF患病人数约达5620万，人口老龄化与HF及其主要病因生存率的提升推动了患病率持续上升，同时HF表型逐渐向HFpEF为主转变。美国数据显示，2012至2030年间HF患病率预计上升46%，患病人数将超过800万，占全人群的3.0%。盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs）是HFrEF管理的四大基石之一，近年证据进一步支持其在HFmrEF与HFpEF中的应用。与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2is）类似，MRAs可在全射血分数谱中改善临床显性的C期与D期HF患者结局。MRAs还可改善糖尿病合并CKD人群的预后，这类人群HF死亡风险更高，但MRAs临床使用率却普遍不足。HFrEF管理的另外两大基石β受体阻滞剂与肾素-血管紧张素系统抑制剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在HFpEF中作为一线治疗的证据有限，可能与HFpEF发病机制异质性较高有关。本叙述性综述系统整合sMRAs与nsMRAs在HF人群中的疗效与安全性数据，两类制剂在结构、选择性与效力上存在差异，研究人员分别阐述其在不同EF分组与HF分期中的获益，同时探讨其在HF基础病因与合并症管理中的作用，并梳理不良反应特征与管理策略以提升耐受性。
MRAs对HF患者临床结局的影响
HF治疗手段覆盖心血管、肾脏与代谢调控通路，包括肾素-血管紧张素系统抑制、SGLT2is、MRAs、β受体阻滞剂与胰高血糖素样肽-1受体激动剂，不同药物在各EF分型的疗效存在差异。MRAs的临床获益已在全EF谱中得到验证：指南强烈推荐sMRAs用于HFrEF，螺内酯起始剂量为12.5–25 mg每日一次，目标剂量25–50 mg每日一次（估算肾小球滤过率 [estimated glomerular filtration rate, eGFR] 31–49 mL/min/1.732时目标剂量为25 mg）；依普利酮起始剂量25 mg每日一次，目标剂量50 mg每日一次。指南同时推荐nsMRA非奈利酮用于HFmrEF或HFpEF，可作为sMRAs的替代或优选方案，HF研究中非奈利酮起始剂量为10–20 mg每日一次，目标剂量20–40 mg每日一次，需依据eGFR调整。
HFrEF患者中的效应
sMRAs螺内酯与依普利酮在多项设计严谨的Ⅲ期随机对照试验（RALES、EMPHASIS-HF、EPHESUS）中证实，可降低HFrEF及心肌梗死后合并左心室收缩功能障碍、症状性HF或糖尿病患者的全因死亡与HF住院风险，因此获得所有指南的Ⅰ类推荐。
HFmrEF/HFpEF患者中的效应
sMRAs在HFmrEF与HFpEF中的证据强度较弱。TOPCAT试验中螺内酯未显著降低HFpEF患者的首要复合终点（心血管死亡、心脏骤停复苏或HF住院），但可使HF住院风险较安慰剂降低17%。事后分析显示，试验存在显著地域差异：美洲入组人群基线特征、血压、血钾与肌酐对药物的反应、用药依从性与预后均不同于俄罗斯与格鲁吉亚入组人群；美洲亚组分析显示螺内酯可显著降低首要终点。当前美国与日本指南对HFmrEF/HFpEF使用sMRAs给予2b类推荐，欧洲指南对HFmrEF给予2b类推荐。非奈利酮相较于sMRAs具有更高的盐皮质激素受体选择性、更短的半衰期与不同的转录共激活因子调控特征。FINEARTS-HF试验证实，非奈利酮可降低HFmrEF/HFpEF患者的首要复合终点（总HF恶化事件与心血管死亡的复合）风险，获益不受EF、年龄与性别影响，长期治疗预计可延长无事件生存期最长达3年。日本指南对非奈利酮用于HFmrEF/HFpEF给予2a类推荐，加拿大指南虽未区分nsMRA与sMRA，但明确指出合并糖尿病肾病时可优先考虑非奈利酮。
基线肾功能对HF患者治疗效果的影响
HF与CKD常共存，HF患者肾功能下降可能限制MRA的使用。多项MRA试验的亚组分析显示，基线CKD状态不修饰MRA的疗效，治疗初期eGFR的小幅下降也无明确临床危害。RALES试验排除了血清肌酐 > 2.5 mg/dL的患者，结果显示螺内酯降低全因死亡的获益在基线eGFR < 60 mL/min/1.73 m2与≥ 60 mL/min/1.73 m2人群中一致，即使治疗初期eGFR下降30%仍可维持获益。EMPHASIS-HF试验排除了eGFR < 30 mL/min/1.73 m2的患者，并按基线eGFR分层给药，结果显示依普利酮在eGFR 30–49 mL/min/1.73 m2与≥ 50 mL/min/1.73 m2亚组中均可降低HF住院与心血管死亡复合终点风险，尽管治疗初期eGFR较安慰剂平均下降2.4 mL/min/1.73 m2，其生存获益在肾功能恶化或高钾血症人群中仍持续存在。RALES与EMPHASIS-HF的汇总分析显示，仅6.8%的患者随机后eGFR降至 < 30 mL/min/1.73 m2，该组基线EF与肾功能更差，但sMRA降低首要终点的获益在eGFR下降与否的人群中无显著差异。EPHESUS试验排除了基线血清肌酐 > 2.5 mg/dL的心肌梗死后患者，结果显示依普利酮组24个月内eGFR降幅大于安慰剂组，血清肌酐升幅略高于安慰剂。TOPCAT美洲亚组分析显示，螺内酯的获益在所有eGFR分层（≥ 60、45–60、30–45 mL/min/1.73 m2）中一致，但低eGFR组因不良反应停药的比例更高。FINEARTS-HF试验显示，非奈利酮的获益在基线eGFR < 60 mL/min/1.73 m2与≥ 60 mL/min/1.73 m2人群中一致，且不受KDIGO肾脏风险分层影响。
对HF患者肾脏结局的影响
现有证据表明MRAs可降低HF患者的白蛋白尿水平，但未显著延缓复合肾脏不良事件（eGFR持续下降≥ 50%、肾衰竭、透析或肾移植）的发生，也未减少肾功能恶化住院风险，可能与HF人群中肾脏事件发生率低、心血管竞争风险高有关。TOPCAT分析显示螺内酯总体降低白蛋白尿39%，白蛋白尿下降50%与HF住院及全因死亡率降低独立相关。FINEARTS-HF试验中，非奈利酮6个月内使尿白蛋白肌酐比（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR）较安慰剂降低30%，新发微量白蛋白尿与大量白蛋白尿的风险分别降低24%与38%，但未显著改善复合肾脏结局或eGFR总斜率，可能与入组人群基线UACR水平较低、随访时间较短有关。
HF患者中的MRA安全性
高钾血症与低钾血症
醛固酮是钾稳态的核心调控激素，因此MRAs均与高钾血症风险升高相关。RALES试验中，严重高钾血症（血钾 ≥ 6.0 mmol/L）发生率在螺内酯组为2%，安慰剂组为1%；血钾水平在螺内酯组治疗1个月后即显著高于安慰剂组并持续全程，但螺内酯的获益在血钾≤ 5.5 mmol/L前均可维持。TOPCAT试验中，螺内酯组高钾血症（血钾 ≥ 5.5 mmol/L）发生率是安慰剂组的2倍，低钾血症（血钾 < 3.5 mmol/L）发生率更低；美洲亚组中螺内酯使高钾血症风险升高3倍以上，同时降低低钾血症风险，且主要疗效终点获益在高钾血症患者中仍持续存在。EPHESUS试验中，依普利酮组严重高钾血症发生率高于安慰剂组，低钾血症发生率低于安慰剂组。EMPHASIS-HF试验中，依普利酮组血钾 > 5.5 mmol/L的比例为11.8%，安慰剂组为7.2%，高钾血症住院比例极低且在两组间无差异，依普利酮的临床获益不受高钾血症发生的影响。FINEARTS-HF试验中，非奈利酮组血钾 > 5.5 mmol/L的发生率约为安慰剂组的2倍，研究者报告的高钾血症发生率更高，试验依据基线eGFR调整剂量以降低风险，高钾血症住院罕见且无相关死亡；血钾 < 3.5 mmol/L的发生率在非奈利酮组更低，血钾过高或过低均会增加后续首要终点风险，但非奈利酮的获益在高钾血症患者中仍持续存在。一项纳入RALES、EMPHASIS-HF、TOPCAT与FINEARTS-HF的个体水平荟萃分析显示，MRA治疗使高钾血症风险翻倍，严重高钾血症（血钾 > 6 mmol/L）的绝对风险仅为2%–4%，同时使低钾血症风险减半。
MRA实施的实践考量
Ⅲ期试验数据证实MRAs在全EF谱HF中具有 favorable benefit–risk 特征。HF患者因疾病进展、合并症与合并用药本身即存在高钾血症风险，对高钾血症的担忧可能导致HFrEF中MRA使用不足，但现有证据明确MRA在血钾轻中度升高时仍可带来临床获益，且在合并CKD的患者中同样适用。低钾血症的不良预后风险常被低估，MRA降低低钾血症发生率可能是其临床获益的部分来源。临床实践中可参考Ⅲ期试验方案优化剂量管理：依据基线eGFR调整非奈利酮与sMRAs的起始与滴定剂量，识别高钾血症危险因素（低eGFR、高基线血钾、糖尿病、低血红蛋白等），避免联用升高血钾的药物（包括非甾体抗炎药与部分草药制剂），必要时联合SGLT2is或钾结合剂以降低高钾血症风险。多项指南对sMRAs在HFmrEF/HFpEF的推荐等级为2b类，非奈利酮尚未被2022年AHA/ACC/HFSA与2021年ESC指南纳入，但在日本指南中推荐等级高于sMRAs；糖尿病合并CKD人群中nsMRA为Ⅰ类推荐。目前尚无头对头比较sMRAs与非奈利酮的Ⅲ期试验。
结论
现有高质量证据支持sMRAs用于HFrEF，nsMRAs用于HFmrEF与HFpEF。多项临床试验同时证实nsMRAs可改善糖尿病合并CKD人群的预后并预防心力衰竭发生。所有MRAs均存在高钾血症风险，尤其在白蛋白尿高、eGFR低与CKD晚期的患者中更为显著，可能限制其在最高危人群中的应用。值得注意的是，MRA的获益在血钾轻中度升高时仍可维持，通过低剂量起始、避免联用升血钾药物、联合SGLT2is与钾结合剂、规范监测与剂量调整可有效控制风险。同时，MRA可降低低钾血症发生率，这也可能贡献其临床获益。在规范的风险管理策略下，扩大MRAs在符合条件的HF患者中的应用将显著改善临床结局。
