骨骼肌在发生损伤后表现出显著的塑性，但现有研究大多聚焦于单次离心收缩后的反应。本综述旨在阐述生理与病理状态下，重复离心收缩诱导损伤的适应性变化，重点关注临床前啮齿类动物模型的研究发现。在健康肌肉中，重复运动效应（repeated bout effect, RBE）可减少后续运动中的肌力下降并加速恢复进程。然而，这些适应性变化高度依赖于机体状态。衰老可削弱RBE，而肌营养不良肌肉尽管存在代偿性重塑，仍对重复损伤保持易感性。其他因素，包括但不限于慢性酒精摄入与恶性高热（malignant hyperthermia, MH），亦会影响此类反应，但其效应存在差异，并不会普遍消除适应性。综上所述，这些发现表明肌肉适应的轨迹取决于其生理状态及潜在病理学特征。阐明这些特定条件下的机制，对于制定针对性策略以优化不同人群的恢复进程、最大化适应性并维持肌肉健康至关重要。
1 引言
骨骼肌具备承受损伤并从中恢复的卓越能力。采用单次离心（拉长）收缩的研究极大推动了学界对损伤易感性、修复与再生相关的生理、细胞和分子机制的理解。然而，孤立事件并不能完全模拟现实情境——肌肉往往面临反复的损伤刺激。既往研究多集中于急性单次损伤反应，忽视了肌肉适应的累积性与动态本质，尤其是针对年轻健康肌肉以外群体的研究存在明显空白。本综述通过呈现重复离心收缩诱导损伤后骨骼肌适应性的证据，弥补这一不足。文章挑战了“肌力下降与恢复受损在不同条件下均由统一机制介导”的传统观点，提出损伤结局由受伤时肌肉的状态及其基础条件共同塑造，不同机制将影响长期功能。识别这些差异对于推进肌肉生理学和病理学认知至关重要。
2 历史背景
在探讨条件依赖性因素如何影响肌肉对离心收缩诱导损伤的反应之前，有必要理解为何该模型被广泛应用于人类及啮齿类临床前研究，以评估功能易感性、恢复与适应。离心收缩是导致骨骼肌损伤的经典诱因，典型表现为肌肉功能的持续性下降，如最大自主收缩（maximal voluntary contraction, MVC）肌力降低。其他损伤标志物包括延迟性肌肉酸痛、肌肉僵硬与肿胀、血液中肌酸激酶和肌红蛋白水平升高、肌丝结构破坏以及炎症细胞浸润肌纤维和肌内膜。其中，在排除神经肌肉与代谢疲劳干扰的前提下，肌力变化通常被视为最可靠的损伤指标，因此成为本综述的核心关注点。
人类神经肌肉系统具有显著的可塑性；当重复进行相同偏重离心的运动时，损伤程度会减轻，表现为肌力及其他标志物的变化幅度减小。这种单次离心收缩可为后续收缩提供保护的适应性反应被称为重复运动效应（RBE）。早期里程碑式研究证实，非抗阻训练人群在完成三次肘屈肌最大离心收缩后，每次收缩后MVC肌力均下降约50%，但第二次和第三次后的恢复速度快于第一次，且该适应性可持续长达6周。后续研究进一步扩展至四次运动负荷，结果显示MVC肌力下降幅度逐次递减（第一次34%、第二次27%、第三次24%、第四次22%），且第二次至第四次后的肌力恢复速度显著快于第一次。此外，抗阻训练人群在初始损伤中即表现出更强的保护效应，肌力损失仅为非训练者的约一半。上述结果表明，人体肘屈肌在接受单次偏离心运动后会产生促进肌力恢复的适应性变化，而重复运动可进一步增强对肌力损失的防护。值得注意的是，即使在多次适应后，肌肉仍无法在高强度负荷下完全避免即时肌力损失。RBE背后的保护机制涉及神经、机械与细胞层面的多重改变，不仅影响即时肌力损失的程度和恢复时间进程，还可能塑造骨骼肌对后续长期机械负荷的反应模式。
尽管RBE常被视为训练初期的短暂适应，但其在渐进性抗阻训练中的意义更为深远。RBE不应仅被视为终点，而应理解为一种启动刺激，为骨骼肌的后续适应奠定基础。单次运动后的保护与适应反应可通过减少过度损伤、提高机械负荷耐受性，支持长期内更大训练量与强度的积累，从而促进包括肌肉肥大在内的长期适应。深入理解RBE，有助于揭示生理与病理状态如何影响肌肉对急慢性重复损伤的反应，并解释为何重复离心收缩的功能反应具有条件依赖性。
3 条件依赖性案例
本节主要基于啮齿类动物（以小鼠为主）的临床前体内研究，阐述生理与病理状态下对重复电刺激最大离心收缩的适应，重点关注至少两次运动负荷下的肌力损失与恢复，仅在必要时引入单次反应作为背景，强调重复损伤、功能适应及首次损伤后的机制变化。从人类临床研究转向临床前模型需要高度标准化的方法学，以确保结果的可重复性与转化性。近期生理学可重复性核心（Cores of Reproducibility in Physiology, CORP）报告指出，体内骨骼肌肌力检测可在同一受试对象中进行纵向评估，区别于终末性的体外或原位检测，能够无创地在不同时间点重复测量肌力，有效减少个体间变异。同时，标准化电极放置与力矩-频率曲线的应用确保了恢复与保护效应的生理真实性。由于本综述所涉及的病理人群往往不适合进行最大离心收缩，相关临床数据极为有限，因此主要汇总小鼠研究结果。
3.1 年轻健康状态
与人类数据相似，大多数啮齿类RBE研究显示，每次离心收缩后均存在持续的即时肌力损失，且最显著的RBE出现在首次运动后，体现在最大肌力损失幅度和恢复速率两方面。小鼠趾长伸肌的即时肌力损失衰减幅度大于人类肘屈肌，但在亚极量等长收缩中保护效应较弱。影响RBE幅度与持续时间的因素众多，包括离心收缩强度、次数、应变幅度与速率、肌肉表型及评估所用刺激频率等，因此不同研究的绝对数值可能存在差异。
啮齿类研究允许对损伤相关肌力损失的肌肉内在机制进行深入探究。年轻健康骨骼肌在首次损伤后的早期肌力缺失（损伤后立即至至少3天）主要源于肌浆网（sarcoplasmic reticulum, SR）Ca2+ 释放障碍，这通常与横管（T-tubule）膜和SR膜的解偶联（即兴奋-收缩偶联解偶联）有关，伴随三联体膜锚定蛋白的丢失。此外，SR Ca2+ 释放通道（RyR1）本身也存在轻微功能障碍。除SR Ca2+ 处理异常外，早期肌力缺失还部分归因于力生成或力传递结构的物理损伤。而长期肌无力则源于局灶性细胞损伤触发的炎症介导肌肉蛋白降解，需要数周的恢复时间，并依赖蛋白质合成增加与卫星细胞激活。
证据表明，RBE涉及肌肉结构与细胞成分的强化，表现为后续损伤中肌纤维变性与炎症反应减轻。但由于即时最大等长肌力缺失仍然存在，SR Ca2+ 处理障碍与兴奋-收缩偶联解偶联可能仍是早期肌力损失的主要驱动因素，而非力生成或传递结构的持续物理损伤。兴奋-收缩偶联的适应性改变在一定程度上促进了RBE，因为跨运动负荷的即时肌力缺失减轻与SR Ca2+ 处理能力改善、三联体与质膜蛋白含量增加相吻合。RBE介导的快速恢复包含两个相互关联的机制：第一，首次运动通过清除应力敏感成分保护受损纤维；第二，后续运动中受损蛋白的清除与再合成增强。在小鼠模型中，五次离心收缩后趾长伸肌的最大等长肌力恢复速度快于单次损伤，且第五次运动后几乎无细胞损伤或肌原纤维蛋白丢失，提示肌肉获得了保护，或损伤事件发生了时间前移。首次运动如何启动加速蛋白周转的机制尚不完全清楚，但Ca2+ 处理的改变可能通过钙蛋白酶的时间依赖性激活及mTORC1介导的蛋白质合成增加而发挥作用。此外，阻断首次运动后的炎症介导变性可部分阻止后续运动中炎症细胞浸润、组织损伤和肌力快速恢复的适应性变化。综上，啮齿类研究表明RBE源于结构强化与钙处理能力改善，以及促进恢复并限制后续损伤中组织破坏的蛋白周转增强。
3.2 衰老
骨骼肌衰老的特征是肌力进行性下降。抗阻训练通常可改善老年人群的肌肉功能，带来群体水平的肌力增长，但增幅通常小于年轻人，且个体间差异显著，近三分之一的受试者甚至可能出现肌力进一步下降。这提示肌肉对重复运动的适应能力随衰老而减弱，部分个体可能出现长期肌无力。
自20世纪90年代初以来，已有大量单次的偏心运动研究探索年龄对肌力损失与恢复的影响，但结论并不一致，难以单纯归因于单次损伤易感性和恢复能力的改变。因此，针对多次运动负荷的研究提供了更关键的见解。目前人类研究数量有限，提示老年人RBE可能减弱或与年轻人无显著差异，但多数仅包含两次运动负荷，且结果可能受初始损伤严重程度的影响。
啮齿类研究更清晰地揭示了衰老对RBE的影响。尽管单次损伤后的结果存在差异，但多个独立研究组一致发现，老年肌肉对重复最大离心收缩的适应能力显著下降。例如，成年与老年雌性小鼠在完成六次趾长伸肌离心收缩后均表现出一定程度的保护效应，但老年肌肉的适应出现更晚、程度更低，差异在第三次运动后显现。另一项研究则显示，老年雌性小鼠在前两次运动后肌力与年轻小鼠相当甚至更高，但在三次额外运动后反应钝化，最终肌力更低。类似现象在大鼠模型中也得到验证，老年大鼠在长期重复离心/向心收缩周期训练中，肌力呈下降趋势，而年轻大鼠则出现显著增长。这些结果提示，衰老相关的RBE缺陷反映了肌肉适应能力的根本性下降。
重复骨骼肌损伤会放大年龄相关的功能差异。纵向体内实验设计对老年动物尤为重要，因其基线肌力存在更大的生物学变异，同一受试对象的追踪可有效区分低基线肌力与真实适应轨迹失败，避免横断面设计的混淆。衰老导致RBE减弱的机制是多因素的，包括氧化缓冲能力下降、过氧化氢水平升高和热休克蛋白表达降低，进而损害肌肉质量。转录组分析进一步显示，年轻与老年肌肉对离心运动训练的转录反应既有共性，也存在年龄依赖性差异，表明衰老改变了肌肉对重复损伤性离心收缩的生理与分子反应模式。
3.3 肌营养不良
杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺失导致的进行性肌肉消耗性疾病。针对DMD患者的康复策略与体力活动指南强调监督下的低阻力运动，以维持关节活动度、减少挛缩并通过替代策略支持功能独立性。尽管抗肌萎缩蛋白缺失的mdx小鼠临床前研究常报告运动可提高肌力和耐力，但人类随机对照试验的荟萃分析显示，运动带来的有益重塑证据仍然有限。这种差异可能源于缺乏标准化的结局指标、最佳运动剂量（频率、强度、持续时间）研究不足，以及对肌营养不良肌肉中肌力损失与适应机制的理解不完整。
最大离心收缩对mdx小鼠尤为有害，在相同条件下可导致比野生型对照更显著的趾长伸肌和跖肌肌力损失，因此在DMD患者中不推荐使用。机制上，mdx肌肉的肌力损失与离心收缩期间质膜电活动丧失高度相关，同时伴随静息膜电位丢失的肌纤维比例增加。由于肌肉收缩依赖完整的膜电位，质膜破坏是mdx肌肉离心收缩诱导肌力损失的关键驱动因素。尽管如此，mdx肌肉表现出显著的恢复能力，主要归因于质膜再封闭与电活动恢复。
虽然单次最大离心收缩可诱导短暂的防护性重塑，但mdx肌肉因无法恢复抗肌萎缩蛋白及维持膜稳定性所必需的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物，对重复离心收缩的反应截然不同。重复离心收缩持续破坏膜完整性，即使经历五次暴露，仍导致显著的肌力损失（约60%）。不过，mdx肌肉从这些损伤中恢复的效率很高，部分研究显示恢复速度加快。值得注意的是，尽管持续存在损伤易感性，mdx小鼠在四次100次最大离心收缩恢复后，跖肌力矩反而增加了38%。类似的肌力增长也在 Dysferlin 缺陷小鼠中被观察到。这表明，尽管RBE在肌营养不良肌肉中普遍缺失，但其在重复损伤后仍保留显著提升基线肌力的能力。
3.4 恶性高热
恶性高热（MH）是一种由RYR1基因突变引起的遗传性骨骼肌疾病。通常情况下表型隐匿，但接触卤代气体麻醉剂后会引发过度的SR Ca2+ 释放，导致高代谢、横纹肌溶解，严重时可致器官衰竭与死亡。MH被认为与劳力性热疾病和运动诱导的横纹肌溶解相关，提示热和机械应激可能是潜在触发因素。然而，携带MH相关RYR1 Y522S突变的小鼠（RYR1Y522S/wt ）研究结果对此提出了挑战。该突变小鼠在单次及四次重复趾长伸肌离心收缩后，表现出比野生型更轻的损伤程度和更快的恢复速度。推测Y522S突变可能增强了肌纤维的内在抗损伤能力并促进加速恢复，潜在机制涉及RYR1 Ca2+ 泄漏改变、氧化或蛋白质周转增加。因此，尽管存在初始保护和加速恢复，RYR1Y522S/wt 肌肉仍具备产生RBE的能力。
3.5 酒精相关肌病
酒精已知可抑制骨骼肌蛋白质合成，引发对离心运动后恢复受损的担忧。然而，大多数人体研究显示，单次运动后急性酒精摄入并未显著影响肌力恢复。这些结果可能无法反映现实情况，即长期饮酒且肌肉经历重复损伤。由于离心收缩后的恢复依赖蛋白质合成，理论上慢性酒精使用会阻碍适应并导致肌无力。但在结合慢性酒精摄入与重复离心收缩的小鼠模型中，无论短期还是长期酒精暴露均未损害趾长伸肌的肌力损失或恢复，甚至在多次150次收缩后仍表现正常。雌性小鼠虽存在约10%的基线肌力下降，但其适应能力与对照组相当。这些结果表明，慢性酒精使用可能导致基线肌无力，但修复机制和RBE在成年小鼠中仍保持完整，离心收缩的刺激足以克服酒精诱导的蛋白质合成缺陷。
4 RBE衍生的其他发现
除了生理与病理背景下的RBE研究外，该效应还被用于探究转基因小鼠中特定蛋白质的功能意义，评估其对RBE的贡献，并用于评价旨在改善或恢复该适应性反应的干预措施。应用层面的一项研究假设，长期高剂量RAD140（Testolone，一种靶向肌肉骨骼雄激素受体并促进蛋白质合成的选择性雄激素受体调节剂）可增强肌肉力量，尤其是在RBE减弱的衰老肌肉中。实验结果却出乎意料：RAD140未改变首次运动后的肌力，但在后续运动中抑制了年轻和成年小鼠的RBE，且在年轻小鼠中效应最为显著，第四次运动后肌力与第一次相当甚至更低，而对照组则表现出典型的RBE。机制尚不明确，但RAD140给药已被报道可升高循环促炎细胞因子并诱导多组织氧化损伤，提示其对肌肉的负面影响可能是全身性的。这一发现表明，高剂量RAD140可损害雌性小鼠对重复离心收缩损伤的肌肉适应，且有害效应仅在重复暴露后出现。
5 解读与转化的考量
在不同实验模型和人群中解读RBE，必须仔细考虑方法与生物学背景。人类与啮齿类研究在收缩模式、运动单位募集、神经参与和刺激参数上的差异，均可影响肌肉损伤与适应反应。此外，性别、病理状态以及在脆弱肌肉中使用最大离心负荷等因素，可能限制向衰老和临床人群的直接转化。
5.1 人类与啮齿类研究设计
跨物种解读RBE必须考虑肌肉激活的根本差异。人类自愿收缩遵循大小原则募集运动单位，通过有序募集和异步放电率编码调节力输出；而电场刺激绕过了中枢运动控制，导致同步运动单位激活，且偏向于距离电极最近的大直径、易疲劳轴突。
重要的是，人类证据表明RBE至少有一部分由神经适应介导。多项研究证实了对侧RBE的存在，即单侧离心运动可保护对侧未受伤或未训练的同源肌肉，强烈支持RBE的中枢介导成分，可能涉及运动单位募集策略改变、神经协调性改善或中枢运动驱动变化。这些神经适应在麻醉、电刺激的啮齿类模型中并不存在，提示神经与外周机制对RBE的相对贡献可能存在物种差异。
此外，啮齿类研究中常用的超生理刺激强度和频率也带来了转化局限。麻醉啮齿类研究常使用高达或超过200 Hz的刺激频率，而自然清醒状态下小鼠和大鼠的运动单位放电率平均低于125 Hz。相比之下，即使是人类的极限自愿离心收缩，肌力输出仍受中枢运动驱动和生理运动单位放电率的约束，属于最大而非超最大收缩。这一区别对RBE尤为重要，因为超最大电刺激收缩可能对肌纤维施加比人类自愿运动更大且更均匀的机械应力。综上，收缩模式、运动单位募集、激活同步性、神经参与和刺激参数的差异，很可能影响了啮齿类模型中肌肉损伤程度和RBE背后的适应过程。尽管这些模型对阐明细胞和分子机制不可或缺，但在将临床前发现外推至人类RBE时需谨慎考量上述因素。
5.2 性别差异
鉴于性激素（如雌二醇）对炎症、代谢和卫星细胞调控的已知作用，性别可能是RBE的调节因素。然而，近期人类研究表明，至少在功能层面，RBE的幅度在两性间基本相似。例如，针对趾长伸肌两次间隔4周的200次最大离心收缩研究显示，男性和女性的RBE保护程度相当。同样，在整个月经周期中均观察到了强健的RBE，无论假定雌激素水平高低，肘屈肌对离心运动诱导肌无力的保护程度均无显著差异。啮齿类数据相对有限，但总体与人类发现一致。尽管性别并非研究主要关注点，但现有数据显示，在控制离心负荷的前提下，重复离心运动提供的保护幅度在两性间相似。这些发现提示，性别不太可能是RBE幅度的决定性因素，但仍强调纳入两性以捕捉潜在的情境或条件特异性差异的重要性。
5.3 脆弱肌肉中的离心负荷
最大离心收缩在临床前动物研究中被广泛使用，旨在诱发大而可重复的急性肌肉功能下降。这种运动诱导损伤模型提供了强有力且可控的生理刺激，使研究者能够量化肌力损失，并深入解析膜与兴奋-收缩偶联破坏、炎症及再生反应，包括与衰老等相关的条件依赖性效应。为确保可重复性和精确测量损伤与恢复，啮齿类研究中的离心方案通常是超最大的、外部控制的，且不依赖动机。这些模型对于揭示难以在临床环境中分离的骨骼肌可塑性细胞和分子机制具有重要价值。然而，由于最大离心收缩产生极高的肌肉力量和显著的力量生成与承载结构破坏，其与旨在积累适应同时限制过度残余功能障碍的离心训练范式存在根本区别。因此，最大离心损伤模型的严重程度可能限制其转化适用性，特别是对于脆弱的临床人群，维持各运动负荷间的功能恢复至关重要。
亚最大离心收缩旨在刺激机械转导与适应性重塑，同时限制组织损伤，这一观点得到了临床和临床前研究的支持。急性层面，研究发现年轻男性在100% MVC之前2-3周进行60%和80% MVC的肘屈肌离心收缩，可观察到明确的RBE指标，包括肌力损失减少或恢复加快，但40% MVC则无此效应。在老年男性中，仅10% MVC的离心收缩即可在7天后减轻随后最大离心收缩的即时肌力损失并促进恢复。
慢性层面，亚最大离心训练可增加基线肌力。年轻女性每周一次、持续8周的约80% MVC膝伸肌离心训练产生的肌力增长优于匹配向心训练（19% vs. 11%）。老年人每周一次或两次、持续12周的50%最大离心肌力训练使下肢MVC肌力增加17%-36%。支持这些发现的是，老龄大鼠进行4周亚最大离心抗阻训练后，肌节串联数目、肌束长度和肌力均增加，而最大离心负荷则导致适应不良性重塑和肌无力。
这些发现支持亚最大离心收缩作为促进肌肉适应与韧性的安全有效策略，尤其适用于高力离心负荷风险较高的人群。然而，目前相关研究主要局限于衰老人群，亟需在其他高风险人群中评估亚最大离心训练的有效性与安全性。
6 结论
RBE凸显了骨骼肌在离心收缩诱导损伤后非凡的适应能力。然而，这种适应性反应在生理与病理状态下并不一致。本综述强调，适应的幅度与机制具有高度的条件依赖性，受年龄、疾病状态和环境等因素的共同影响。健康肌肉在单次最大离心收缩后表现出保护与加速恢复，而衰老和肌营养不良等疾病则可削弱甚至抑制这些适应。此外，某些情况下，有害或有益效应可能仅在多次运动后才显现。这意味着，尽管RBE可能在单次运动后即被观察到，但肌肉对后续损伤的反应并不总是遵循初始适应所预测的轨迹。这些发现挑战了关于离心收缩诱导肌力损失、恢复与适应的通用通路假说，强调了定制（甚至审慎考量）治疗策略和特定训练方案的必要性。最终，深入理解重复损伤的精细反应，对于优化旨在维护或提升不同人群肌肉健康的干预措施至关重要。
打赏
