全球范围内，母体肥胖的患病率持续上升，使得母体超重和肥胖成为影响子代神经发育的最重要生命早期风险因素之一。大型流行病学研究的数据表明，较高的孕前体重指数（BMI）以及孕期体重过度增加，与子代患自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、内化症状、认知障碍、脑瘫等神经发育结局的风险增加相关。临床前研究也对生物学机制有了更清晰的了解，表明母体肥胖可诱导氧化应激、代谢性炎症和胎盘功能障碍，从而损害大脑发育关键时期的营养和氧气输送。其他被提出的途径包括小胶质细胞和星形胶质细胞的激活、肠道菌群（gut microbiota）失调及其代谢产物的改变、DNA和组蛋白的表观遗传重排，以及5-羟色胺能和多巴胺能信号传导的破坏。总体而言，这些生物学改变影响突触发生、神经免疫成熟和神经可塑性等过程，动物研究还报道了性别特异性甚至跨代效应。尽管家庭因素和社会经济条件的存在使得在人类研究中难以得出因果结论，但现有证据支持存在真实的生物学易感性。各种干预措施，包括改善母体营养、增加n-3脂肪酸摄入、抗氧化策略和孕期体力活动，已显示出改善妊娠期代谢和炎症状态的良好潜力。理解这些相互交织的机制凸显了早期预防和实施有针对性的母体健康策略以实现子代最佳神经发育结局的重要性。
本综述整合了人类和临床前研究关于母体肥胖与子代神经发育关联的证据，特别关注炎症、代谢和微生物组相关途径，并探讨了预防和早期干预的潜在机会。
引言部分指出，肥胖已达到全球流行阶段，并与生殖健康日益相关。育龄女性中，超重和肥胖的患病率在近几十年显著增加，孕前和孕期肥胖已成为常见的临床状况。与此同时，孕期体重过度增加也显著导致了该时期母体代谢风险的增加。这些趋势使得围产期被公认为一个关键且决定性的时期，在此期间，母体的生理状态可以塑造胎儿的发育并影响儿童的长期健康轨迹。母体肥胖被公认为不良妊娠和新生儿结局的主要风险因素，然而，越来越多的证据表明，该状况的后果可能不限于妊娠和分娩，还可能增加子代在日后生活中患代谢、心血管和神经发育障碍的易感性。这种观点与“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）框架一致，该框架认为在发育关键期暴露于环境因素可诱导器官和调节系统发生持久的结构和功能变化。母体肥胖与子代不良结局之间的联系机制复杂且多因素。母体代谢紊乱通常与轻度慢性炎症、胰岛素抵抗、血脂异常、激素失调和肠道菌群改变有关。在妊娠期间，这些变化可改变胎盘生长和功能、营养运输、免疫信号传导以及胎儿暴露于炎症和代谢刺激的程度。由于胎儿大脑在妊娠期间经历快速生长并具有高度发育可塑性，它可能更容易受到宫内环境干扰的影响。
来自流行病学研究的新数据显示，较高的母体体重指数（BMI）与子代认知功能、行为和心理健康差异之间存在关联。来自实验室动物模型的补充发现也加强了这一生物学可能性，因为它们表明母体肥胖或暴露于高脂饮食可改变发育中大脑的神经发生、突触发育、髓鞘形成、神经递质系统和神经免疫通路。这些模型还表明存在性别特异性、发育阶段特异性甚至跨代效应。近年来，人们越来越关注可能将母体代谢健康与子代神经发育联系起来的中介系统。解释这些相互作用的一个新兴框架是CONFINE模型，该模型提出母体肥胖通过涉及慢性炎症、营养供应改变、微生物失调、内分泌紊乱和神经发育编程受损的相互关联通路影响子代神经发育。这些系统包括胎盘信号通路、小胶质细胞激活、线粒体功能、表观遗传调控和母体-婴儿微生物传播。总体而言，这些通路表明母体肥胖可能通过炎症、代谢和微生物机制的网络影响子代神经发育，而不是通过单一的因果途径。鉴于妊娠期肥胖的普遍性及其对下一代健康的潜在终身影响，更详细地了解这些机制具有重要的公共卫生意义。
神经发育风险部分详细阐述了母体肥胖与多种不良结局的关联。
* **自闭症谱系障碍**：多项研究表明，母体孕前BMI较高与子代ASD风险增加相关。一项纳入近百万儿童的荟萃分析报告，母体肥胖（OR≈1.41）和超重（OR≈1.16）与ASD风险显著相关。尽管不同研究和人群中结果存在异质性，但许多流行病学研究估计母体肥胖使ASD风险增加约1.3至2.05倍。孕期体重过度增加（GWG）也与ASD相关，尤其是当与孕前超重/肥胖结合时。动物模型，特别是母体高脂饮食（mHFD）暴露模型，提供了母体代谢状态可影响子代社会性和神经发育结局的证据。
* **注意缺陷多动障碍**：证据显示，母体孕前BMI越高，子代患ADHD的可能性越大。这种关系在几个北欧国家的大型人群中以剂量依赖模式被观察到。研究表明，母体超重、肥胖和严重肥胖（BMI≥35 kg/m
2）分别与子代ADHD诊断可能性增加23%–28%、47%–89%和88%–95%相关。研究行为体征和症状而非仅依赖正式诊断的研究也报告了类似结果。在啮齿动物模型中，暴露于mHFD的雄性子代在开放场测试中表现出过度活跃，且这种表型在母体哺乳期饮食改善后仍然存在，提示产前暴露可能具有持久影响。
* **焦虑、抑郁和内化行为**：在多项基于人群的研究中，较高的母体孕前BMI与子代情绪和行为问题增加相关，特别是焦虑、情绪低落和其他内化问题更为常见。澳大利亚的两项纵向研究追踪儿童至17岁也发现了类似结果，即超重或肥胖母亲的孩子更容易出现退缩、抑郁和焦虑等问题。在动物研究中，暴露于母体肥胖和高脂饮食的子代在开放场测试中表现出更严重的焦虑。这些焦虑相关变化与海马体中脑源性神经营养因子（BDNF）、γ-氨基丁酸（GABA）受体α
2亚基（A）和5-羟色胺1A受体（5-HT
1A）的表达增加有关，提示发育早期神经营养和GABA能信号通路的破坏可能是这些行为异常的基础。
* **认知障碍**：肥胖母亲所生儿童通常表现出整体认知功能的轻度但可测量的下降，其平均智商（IQ）得分比正常BMI母亲的孩子低2-3.4分。除了整体智力指数，较高的母体BMI还与生命早期语言能力、运动技能和整体认知能力的更大损害有关。在动物模型中，母体饮食性肥胖与子代学习记忆能力受损反复相关，这些缺陷在莫里斯水迷宫、新物体识别等测试中被观察到。在神经网络层面，海马体的灵活性下降，暴露于mHFD的子代表现出更少的突触长时程增强（LTP）。
* **脑瘫**：虽然该领域的研究数量仍然有限，但越来越多的证据表明，肥胖母亲所生儿童患脑瘫（CP）的风险增加。一项纳入近八百万参与者的大型荟萃分析量化了这一上升趋势：超重母亲子代的相对风险为1.29，肥胖母亲为1.45，严重肥胖母亲为2.25。可能将母体肥胖与脑瘫联系起来的途径可能涉及宫内和围产期。母体肥胖与代谢和炎症紊乱、胎盘功能障碍以及分娩并发症有关，这些都可能增加胎儿对缺氧-缺血性损伤的敏感性。
* **癫痫**：相较于其他神经心理学结局，母体肥胖与癫痫关联的证据更为有限；然而，一些大型人群研究表明，较高的母体BMI可能以剂量依赖方式增加儿童期癫痫的风险。例如，瑞典一项研究超过一百万分娩的全国性研究发现，母体超重和肥胖均与子代癫痫发病率增加相关。
* **精神分裂症**：一些研究表明，母体肥胖与子代精神分裂症风险增加之间存在正相关。然而，这些研究也强调了仔细控制社会人口学混杂因素和生育相关因素的必要性。相比之下，一项使用同胞比较分析的大型瑞典人群研究不支持孕期体重过度增加与非情感性精神病之间存在关联。总体而言，现有文献大多提供的是提示性而非结论性的证据。
分子机制部分详细探讨了母体肥胖影响神经发育的生物学途径。
* **氧化应激**：妊娠需要母体新陈代谢急剧增加，这自然导致活性氧（ROS）产生增加。母体肥胖施加持续且过度的氧化应激，可能扰乱生理性ROS信号传导并导致母胎界面的细胞损伤。胎儿大脑由于高能量需求和有限的抗氧化防御能力，极易受到损害。临床研究显示，肥胖女性在妊娠晚期的丙二醛（MDA）和一氧化氮水平更高，这在分娩时的脐带血中也有反映，表明胎儿的氧化状态与母体的氧化负荷直接相关。动物模型中，喂食高脂饮食的小鼠子代脑内抗氧化防御能力（如Nrf-2信号通路）降低。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）的给予能够调节子代的这些负面影响，提供了氧化应激在神经行为风险发展中起直接作用的机制证据。
* **神经炎症**：严重肥胖与一种被称为“代谢性炎症”的慢性轻度炎症状态的发展有关。在胎盘中，脂质积累和细胞应激信号激活经典的炎症通路，如c-Jun氨基末端激酶（JNK）、早期生长反应蛋白-1（EGR-1）和p38 MAPK，最终汇聚于核因子-κB（NF-κB），增加白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6的产生。小胶质细胞作为中枢神经系统的驻留巨噬细胞，对宫内炎症高度敏感。mHFD及其引发的炎症可破坏小胶质细胞的正常平衡，将产前免疫激活与日后神经发育和精神障碍风险增加联系起来。星形胶质细胞也被驱动进入反应状态，导致神经元营养支持减少、细胞外谷氨酸增加和兴奋性毒性加剧。炎症和氧化应激相互作用，形成一个自我强化的循环。
* **菌群失调**：母体和婴儿的肠道菌群通过“微生物-肠-脑轴”发挥关键作用。妊娠期间，较高的母体BMI与微生物物种多样性（α多样性）降低和蛋白质菌（如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌）异常增加有关，同时双歧杆菌和脆弱拟杆菌等有益物种减少。这种组合促进“肠漏”状态，增加内毒素和微生物易位的进入。短链脂肪酸（SCFAs）作为代谢调节剂和表观遗传调节剂，在连接母体饮食与子代免疫发育、能量平衡和肥胖风险方面发挥关键作用。研究表明，暴露于mHFD的子代表现出焦虑样行为增加和社会互动减少，这与菌群失调引起的炎症有关。
* **表观遗传改变**：母体肥胖可通过表观遗传机制诱导子代发育中大脑的持久生物学变化。在实验模型中，mHFD诱导前额叶皮层、海马和杏仁核中染色质调节因子的表达变化，且雄性子代表现出更广泛的转录组变化。在DNA水平上，mHFD也诱导雄性子代前额叶皮层的低甲基化。一个关键的表观遗传靶点是脑源性神经营养因子（BDNF）：一种对神经元存活、分化和突触成熟至关重要的神经营养分子。母体高脂饮食可诱导BDNF基因的表观遗传沉默，并可通过种系传递数代。机制研究确定了胰岛素抵抗-FOXO3a-组蛋白去乙酰化酶（HDAC）途径是这一效应的主要途径。妊娠期高血糖也增加了额外的表观遗传负担。
* **神经递质**：母体肥胖可破坏对大脑发育至关重要的神经递质系统，其中最持久和突出的异常出现在5-羟色胺能和多巴胺能通路。在体外模型中，mHFD或妊娠期炎症改变了胚胎和出生后早期阶段5-羟色胺能系统的发展。同样，喂食高脂饮食的啮齿动物子代表现出多巴胺敏感性改变和这种神经递质及BDNF的异常表达。母体炎症介质如IL-6和瘦素也影响中脑-纹状体通路的信号传导。由于多巴胺和5-羟色胺是许多精神综合征的基础并与BDNF相互作用，这些改变提供了母体代谢状态与未来神经精神障碍风险之间的合理生物学桥梁。多巴胺能通路的敏感性似乎高度依赖于母体饮食暴露的时间窗口。在非人灵长类动物研究中，母体肥胖与前额叶皮层5-羟色胺产量减少和5-羟色胺能神经纤维密度降低有关。
干预措施部分探讨了对抗母体肥胖的潜在策略。
* **营养策略**：针对性的孕前和孕期营养可以减少代谢压力，防止孕期体重过度增加，并支持胎儿神经发育。一项对34项随机试验的荟萃分析显示，结构化饮食干预在减少孕期体重增加方面比单独运动更有效。**乳脂肪球膜**：乳脂肪球膜（MFGM）是支持大脑和肠道成熟的磷脂、鞘脂和神经节苷脂的来源。临床前研究表明，MFGM可减少肠道通透性和炎症细胞因子水平，并可能改善高脂饮食模型中的海马功能。**长链多聚不饱和脂肪酸**：Omega-3和omega-6多聚不饱和脂肪酸在神经元膜结构、突触发生、树突生长、髓鞘形成和胎盘功能中发挥重要作用。母体肥胖和高脂饮食可使循环脂质组成向增加n-6脂肪酸（如花生四烯酸和亚油酸）、减少n-3脂肪酸（如二十二碳六烯酸[DHA]和二十碳五烯酸[EPA]）转变。n-3脂肪酸缺乏会增加小胶质细胞膜中的n-6含量，导致子代小胶质细胞更具反应性和吞噬性。**N-乙酰半胱氨酸**：鉴于肥胖的炎症和氧化特性，NAC被认为是一种潜在的补充剂。NAC是一种谷胱甘肽前体和ROS清除剂，在动物模型中，产前给予NAC改善了母体葡萄糖耐量，使子代下丘脑抗氧化防御正常化，并减轻了应激轴激活。
* **运动**：孕期体力活动是关键的预防策略。除了改善母体血糖控制和防止体重过度增加外，运动还会导致发育中胎儿有益的表观遗传变化。动物模型中的实验室研究表明，母体运动可抵消高脂饮食诱导的代谢紊乱，并通过从DNA上去除甲基（去甲基化）和改变负责能量调节基因的组蛋白，恢复子代正常的葡萄糖代谢。这些积极效应部分归因于胎盘抗氧化能力的增强，特别是超氧化物歧化酶3（SOD3）的活性。
挑战与未来方向部分指出，尽管证据不断增加，但确立明确的因果关系仍然困难。当前研究的一个主要局限是对潜在混杂因素进行了广泛调整，这可能无意中低估了真实的效应大小。相比之下，基于同胞的分析表明，共同的家庭因素（如遗传背景或家庭环境）也可能促成这种关联。未来的研究需要能够区分这些共有的以及疾病特异的机制。动物模型的实验证据有力地支持了母体代谢紊乱对子代神经发育的因果作用，但将这些发现直接外推到人类需要大型、前瞻性、控制良好的队列研究。未来，使用父母对照设计、同胞研究和孟德尔随机化方法可能有助于澄清母体肥胖直接影响子代神经发育障碍风险的程度。此外，整合包括基因组学、表观基因组学和代谢组学在内的多组学方法对于识别介导母体肥胖对胎儿大脑发育影响的分子通路至关重要。该领域的另一个重要挑战是研究的方法学异质性。未来的研究还应更仔细地考虑外在混杂因素。母体肥胖本身也与妊娠和分娩并发症有关，所有这些都可能通过代谢和炎症通路促成神经发育变化。肥胖本身的代际传递是另一个使因果推断复杂化的因素。
结论部分总结道，母体肥胖不应仅仅被视为分娩过程中的一个风险因素；相反，它是一种影响神经发育的生物学暴露，并在大脑形成的关键时期有可能重新调节免疫-代谢信号系统、微生物群落结构（菌群）、表观遗传编程和神经递质功能。流行病学证据一致将这一现象与ASD、ADHD、内化症状（如焦虑和抑郁）、认知缺陷以及一些运动结局的发展联系起来。动物研究为这种关联的因果方面提供了详细见解，并揭示了性别特异性效应甚至跨代后果。这些科学见解为预防措施提供了实践基础：围绕体重管理协调产前和围产期护理，改善营养质量（特别是使用n-3长链多聚不饱和脂肪酸和必需微量营养素），控制氧化-炎症应激，并进行规律且安全的体育活动。此外，关注支持健康微生物组的饮食模式，并将生命早期的预防置于优先地位，应被视为一项公共卫生要务。通过将这些已知机制的干预措施整合到常规产前护理中，从一开始就降低下一代神经发育障碍的风险并改善其发育和健康轨迹成为可能。
