代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）是近期取代非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的新术语，已成为全球最常见的慢性肝脏疾病。这种多系统疾病由全身性胰岛素抵抗（Insulin resistance, IR）和代谢紊乱驱动，不仅可进展为肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC），还显著增加心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）、2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）及肝外恶性肿瘤的风险。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准了resmetirom用于部分晚期纤维化患者，但针对广大MASLD人群的有效药物治疗仍是亟待满足的临床需求，凸显了持续探索疾病机制和药物靶点的紧迫性。本综述整合了三个相互关联领域的最新进展：MASLD的复杂发病机制（包括脂毒性、线粒体功能障碍、炎症及纤维生成）、不断演变的无创诊断工具，以及针对关键通路新型治疗药物的研发。通过批判性分析成功的后期临床试验和有指导意义的失败案例，研究人员强调了将机制见解转化为临床获益所面临的挑战。通过全面整合现有知识和未来方向，本综述旨在为致力于开发有效、个体化干预措施的研究人员和临床医生提供有价值的参考，以应对这一全球健康挑战。
MASLD命名经历了从排除性诊断到肯定性代谢定义的演变。1836年Addison首次描述脂肪肝，1980年引入非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis, NASH）概念，随后确立NAFLD总体框架。该传统框架依赖排除标准（需排除显著饮酒），而非基于潜在生物学机制。2020年Eslam等学者提出代谢功能障碍相关脂肪肝（Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD），诊断依据为肝脂肪变合并超重/肥胖、T2D或至少两项代谢风险异常。2023年多国共识进一步更新术语为MASLD及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH），通过肯定性诊断捕获代谢病因学特征。这一转变不仅是术语修订，更重构了对疾病的认知：用肯定性代谢定义替代排除标准，减少了病耻感，鼓励对心脏代谢危险因素的主动筛查，并使临床实践与疾病的系统性本质保持一致。然而，MAFLD与MASLD的诊断阈值和代谢要求存在差异：MAFLD采用三分类法提供更广泛的纳入，而MASLD采用更严格的五因素心脏代谢模型。这种差异给解读历史文献和设计临床试验带来过渡性挑战，关于代谢参数最佳临界值的争论也持续存在。此外，“瘦型MASLD”（Lean MASLD）作为正常体重但存在代谢功能障碍的特殊亚型，常因缺乏明显肥胖而被延迟识别，其具体发病机制尚不完全清楚。MASLD全球成人患病率为30%至40%，儿童青少年为7%至14%。1990年至2021年间患病人数翻倍，达13亿，模型预测2040年全球患病率将超过55%，中国受饮食西化、久坐生活方式及人口老龄化影响，发病率居全球前列。MASLD与肥胖和T2D流行密切相关，超重和肥胖人群中患病率分别为70%和75%，T2D患者中约为68.8%。除肝脏损害外，MASLD独立增加CVD风险（无晚期纤维化患者的主要死因），一旦发展为肝硬化，肝脏相关死亡率（包括肝硬化并发症和HCC）急剧上升，同时与结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和甲状腺癌等多种肝外恶性肿瘤风险升高相关。MASLD涵盖动态临床病理谱：从孤立性肝脂肪变到MASH（定义为小叶炎症和肝细胞气球样变），最终进展为决定长期临床结局的纤维化。约30%的MASLD患者会进展为MASH，显著加速纤维生成进程。肝纤维化从F0（无纤维化）到F4（代偿期或失代偿期肝硬化）的分期是长期临床结局的最关键预测因子。虽然早期病变可通过显著减重和代谢管理逆转，但晚期肝硬化预后极差，可能需要肝移植，凸显了识别和治疗“高危MASH”的紧迫性。
MASLD发病机制起源于肝脏脂质稳态失调。肝脏脂质过量蓄积（脂肪变）的核心驱动因素包括：胰岛素抵抗驱动的脂肪组织游离脂肪酸（Free fatty acids, FFAs）外流增加、碳水化合物和胰岛素刺激增强的肝脏从头脂肪生成（De novo lipogenesis, DNL），以及膳食脂质摄取。定量研究证实这三类来源分别约占肝脏甘油三酯的59%、26%和15%。病理性脂质蓄积，特别是伴随脂质处理缺陷时，引发有害级联反应：脂毒性成为核心事件，触发线粒体功能障碍和氧化应激，进而点燃慢性炎症，形成自我延续的代谢损伤和炎症循环，最终导致肝细胞损伤、进行性纤维生成和致癌风险升高。肥胖状态下脂肪组织发生病理性扩张，表现为脂肪细胞肥大、血管生成受限和局部缺氧，激活HIF-1信号，促进纤维化并诱导全身性IR，伴随促炎巨噬细胞浸润。脂肪组织IR破坏了胰岛素抑制脂肪分解的正常作用，导致FFAs大量释放进入循环，这是MASLD患者的标志性特征，FFAs流入肝脏引发脂毒性，促进有害脂质种类蓄积，触发肝脏代谢应激、炎症和疾病进展。经典胰岛素信号通路中，胰岛素结合受体后导致胰岛素受体底物（Insulin receptor substrates, IRS1和IRS2）酪氨酸磷酸化，进而募集并激活PI3K/Akt通路介导代谢反应。但在MASLD特征的脂毒环境中，该信号轴严重受损：关键机制涉及IRS蛋白的异常丝氨酸/苏氨酸磷酸化（如IRS1的Ser307位点）。这种抑制性修饰由MASLD中上调的多种应激激活激酶催化，包括JNK1（由内质网应激和FFA激活）、IKKβ（连接炎症信号与IR）、mTORC1（由营养和氨基酸过剩刺激）和特定PKC异构体（由二酰甘油等脂质代谢物激活）。丝氨酸磷酸化的IRS蛋白功能失活、降解增加或与胰岛素受体对接受损，共同削弱下游胰岛素信号转导。这不仅消除了胰岛素介导的肝脏葡萄糖输出抑制，还形成了代谢悖论：尽管通过PI3K/Akt轴的合成代谢信号受损，代偿性高胰岛素血症仍持续激活脂肪生成转录因子SREBP-1c，导致其持续激活驱动DNL，进一步加重肝脏脂质蓄积，形成脂肪变和代谢功能障碍的自我强化循环。在MASLD和MASH中，DNL显著上调并与肝脏IR密切相关，该通路在SREBP-1c（受胰岛素信号激活）和ChREBP（受葡萄糖刺激）的转录控制下，上调ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase, ACC）和脂肪酸合酶（Fatty acid synthase, FAS）等关键DNL酶，形成“双重打击”加速脂质合成。除DNL增强和脂肪酸氧化紊乱外，MASLD还涉及脂肪酸转运蛋白的病理性上调，包括脂肪酸结合蛋白（Fatty acid-binding protein, FABP）、脂肪酸转运蛋白（Fatty acid transport protein, FATP）和清道夫受体CD36，促进肝细胞对循环脂肪酸的失控摄取。同时，甘油三酯通过极低密度脂蛋白（Very-low-density lipoproteins, VLDL）的包装和输出缺陷也是疾病进展的主要因素。关键的早期缺陷在于肝脏无法响应抑制VLDL分泌的胰岛素信号，这种胰岛素介导的抑制丧失导致脂质流出失控，同时伴随脂质流入持续，显著加重肝脂肪变，突显MASLD深刻的代谢失调。MASLD进展的关键缺陷是线粒体低效和功能障碍。电子传递链电子通量增高，加上脂质衍生毒性代谢物（如二羧酸），促进氧化应激状态。线粒体解偶联（质子不经ATP合成直接漏回线粒体基质）变得显著，可能由解偶联蛋白（Uncouiling proteins, UCPs）或通透性转换孔介导。虽然轻度解偶联理论上可减少活性氧（Reactive oxygen species, ROS）产生，但在MASLD背景下通常过度且失调，导致底物氧化的无效循环，损害能量（ATP）合成并增加复合物I和III的电子泄漏，过量产生超氧阴离子（O2•-）和过氧化氢（H2O2）等ROS，超过抗氧化防御系统（如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶）的清除能力。线粒体功能障碍的后果是双重的：升高的ROS直接损伤细胞大分子，包括线粒体DNA（mtDNA）、脂质（启动脂质过氧化链）和蛋白质，触发肝细胞凋亡和坏死性凋亡；同时ROS作为强效信号分子激活多种促炎通路，可直接激活Kupffer细胞和肝细胞内的NLRP3炎症小体，导致白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）和IL-18成熟和分泌。此外，ROS氧化mtDNA，后者一旦释放到胞质中，可作为损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns, DAMPs）激活cGAS-STING和TLR9等先天免疫传感器，放大I型干扰素和其他炎性细胞因子的产生，形成恶性循环：代谢应激诱导线粒体ROS，进而加剧肝脏炎症和损伤，推动疾病从单纯脂肪变向MASH进展。值得注意的是，脂肪酸氧化相关基因（如PPARγ和CPT1）表达上调，而线粒体生物发生的中枢调节因子PGC-1α表达下调。
MASLD进展由慢性炎症和纤维化驱动。慢性肝脏炎症是连接单纯脂肪变与晚期肝纤维化和多种肝外并发症的关键桥梁，且存在于持续性全身低度炎症的背景下。炎症级联由多重触发因素启动：多种脂毒性物质（鞘脂、神经酰胺、反式脂肪酸和游离胆固醇等）作为强效启动子，上调促炎细胞因子并直接激活核心NF-κB信号通路。此外，受损肝细胞通过多种机制放大炎症反应：释放ATP和组蛋白等DAMPs激活先天免疫细胞上的模式识别受体（Pattern recognition receptors, PRRs）；通过炎症小体激活分泌强效白细胞介素（IL-1β、IL-18）；释放携带CXCL10和mtDNA等炎症介质的胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）向邻近细胞传播信号。先天免疫，特别是肝脏巨噬细胞的应答，是维持炎症环境的核心执行者。肝脏巨噬细胞群包括常驻Kupffer细胞和招募的单核细胞来源巨噬细胞（Monocyte-derived macrophages, MoMFs），兼具促炎、组织损伤、纤维生成和炎症消退、纤维化逆转的双重作用。中性粒细胞及其释放的中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps, NETs）在MASH中导致急性炎症爆发和组织损伤。NETs是由解聚染色质、组蛋白和髓过氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）等颗粒酶组成的网状结构，原本用于捕获和中和病原体，但在MASH代谢环境下，DAMPs和促炎细胞因子可触发过度NET形成，直接诱导肝细胞死亡并激活肝星状细胞（Hepatic stellate cells, HSCs），从而放大炎症并直接促进纤维生成。血小板通过浸润受损肝脏并释放TNFα、IL-6、转化生长因子-β（Transforming growth factor-beta, TGF-β）等炎症和促纤维化介质，进一步增强炎症。适应性免疫系统也发挥重要作用。调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）功能障碍是关键机制，其在健康肝脏中抑制促炎性CD4+T辅助细胞和CD8+细胞毒性T细胞的活化与效应功能。在MASH微环境中，Tregs的数量和抑制功能常受损，导致免疫耐受丧失，允许自身反应性T细胞不受控制地激活，攻击应激或受损肝细胞，形成炎症和细胞死亡的反馈循环。B淋巴细胞通过产生自身抗体参与发病，针对受损肝细胞释放的新抗原，B细胞活化并分化为浆细胞，产生针对脂质过氧化衍生物或线粒体成分等自身抗原的免疫球蛋白，形成的免疫复合物沉积在肝脏，进一步激活Kupffer细胞和补体系统，加剧炎症并驱动纤维化进展。肝纤维生成主要由HSCs激活驱动。面对复杂的炎症和代谢损伤环境，静息态、储存维生素A的HSCs经历显著的表型转化，成为高度增殖和收缩性的肌成纤维细胞。这种激活状态的特征是α-平滑肌肌动蛋白（Alpha-smooth muscle actin, α-SMA）表达升高，大量产生I型胶原等细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）成分，并分泌广泛的促纤维化和促炎介质以维持疾病进程。激活刺激多样，包括活化巨噬细胞的旁分泌信号、受损肝细胞释放的DAMPs，以及炎症细胞产生的多种细胞因子（如PDGF、TNF-α）。其中，TGF-β信号通路是HSC激活的最强驱动力。TGF-β与其受体结合后，激活下游Smad蛋白（主要是Smad2和Smad3），磷酸化的Smad2/3与Smad4形成复合物，转位至细胞核调节COL1A1和α-SMA等促纤维化基因的转录，因此TGF-β/Smad轴不仅是启动静息HSCs激活的关键，也是维持肌成纤维细胞促纤维化和基质产生表型的核心，使其成为肝纤维化的主要调节者。此外，Wnt/β-连环蛋白通路发挥关键互补作用。经典通路中，Wnt配体与Frizzled受体结合稳定β-连环蛋白，使其积累并转位入核，与T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）转录因子合作，促进Cyclin D1和c-Myc等靶基因表达，驱动HSC增殖和存活。值得注意的是，持续的Wnt/β-连环蛋白信号与TGF-β通路相互作用，形成协同环路，增强HSC激活并抑制凋亡，从而维持纤维化反应。单细胞RNA测序研究揭示了人类和小鼠MASH肝脏中特定细胞群之间保守的受体-配体相互作用，定义了尤其在晚期纤维化中维持HSC激活的精确通讯网络。这种促纤维化微环境由关键可溶性因子塑造：TGF-β是HSC激活和ECM产生的主诱导剂；血小板衍生生长因子（Platelet-Derived Growth Factor, PDGF）强力驱动HSC增殖；血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）通过促进血管生成支持纤维生成，共同形成瘢痕组织沉积的自我强化循环。
MASLD发病由遗传易感性与环境因素的动态相互作用驱动，遗传度约占疾病变异的50%。全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWAS）已确定多个与MASLD易感性和进展相关的常见遗传变异，均编码调节肝脏脂质代谢的蛋白质。PNPLA3的I148M变异是最重要的常见遗传决定因素，纯合子携带者患肝细胞癌的风险最高可增加10倍（欧洲人群）。这种功能缺失突变损害甘油三酯和视黄基酯的水解，导致肝细胞和HSCs脂质蓄积，促进肝损伤并抑制抗纤维化通路。此外，TM6SF2、MBOAT7和GCKR的变异也显著促进MASLD进展。MASLD发病机制深受动态表观遗传修饰的影响，这些修饰在DNA序列之外调节基因表达，构成遗传易感性与环境触发因素之间的分子界面，关键调控肝脏脂质代谢、胰岛素信号、线粒体功能和氧化应激反应。这一多层调控网络包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（Non-coding RNAs, ncRNAs）。DNA甲基化层面，PPARGC1A（编码线粒体生物发生的主调节因子PGC-1α）启动子高甲基化与MASLD患者线粒体功能抑制和IR发展显著相关。组蛋白翻译后修饰发挥不同作用：NAD+依赖性去乙酰化酶SIRT1通过促进脂肪酸氧化和减轻炎症发挥保护作用，其肝脏特异性缺失会加重脂肪变和炎症反应；相反，高血糖诱导的乙酰转移酶p300激活通过促进ChREBP的乙酰化和激活来增强DNL。组蛋白去乙酰化酶HDAC11是新近发现的MASLD治疗靶点，其选择性抑制剂B6可通过抑制HDAC11激活AMPKα通路，减少DNL并促进脂肪酸氧化，从而减轻肝脂肪变。大量ncRNAs进一步导致表观遗传失调。miR-122是肝脏最丰富的microRNA，其在MASLD中下调是最一致的发现之一，导致脂肪生成靶基因去抑制。miR-34a作为调节脂质代谢和应激反应的核心节点，其循环水平与组织学疾病严重程度密切相关。Hsa-miR-21-5p通过抑制PPARα促进MASH向HCC进展，导致脂质代谢改变、线粒体活性降低和致癌通路激活，与患者不良预后相关。竞争性内源RNA（Competing endogenous RNAs, ceRNAs）使调控网络更为复杂，例如环状RNA circ_0046366和circ_0046367可作为分子海绵吸附miR-34a，减弱其活性；长链非编码RNA MALAT1通过与转录因子和其他miRNAs相互作用调节炎症和代谢通路。遗传易感性和多层表观遗传调控网络共同主导MASLD的发病。这一复杂相互作用具有重要临床意义：检测疾病进展期间释放到血液中的循环ncRNAs，为MASLD严重程度的无创诊断和动态监测提供了新途径。更重要的是，与固定的遗传变异不同，表观遗传标记具有内在可逆性，这为设计恢复健康表观遗传景观的治疗干预提供了可能，利用这种可塑性是MASLD治疗中尚未充分探索的前沿领域，可补充传统的代谢靶向治疗，并有可能在分子层面实现疾病修饰。
肠-肝轴是MASLD发病机制的核心。观察性研究一致显示MASLD与肠道菌群组成改变相关：与健康个体相比，MASLD患者整体微生物多样性显著降低，具体包括拟杆菌门革兰阴性菌丰度增加、有益菌属（如Prevotella）耗竭，以及病毒多样性降低（尤其在疾病进展至更严重阶段时）。MASLD进展，特别是向MASH和显著纤维化发展，与明显的肠道菌群失调和机会致病菌扩增密切相关。例如，晚期纤维化患者表现出促炎性变形菌门和大肠杆菌等特定物种的显著富集。新证据表明，特定的肠道菌群特征可能对未来MASLD发生产生预测作用，进一步支持了其作为关联生物标志物的临床相关性。机制研究和干预实验已阐明菌群失调驱动MASLD发病的因果机制。菌群失衡直接损害肠道屏障完整性，导致通透性增加（“肠漏”）和系统FFAs及微生物产物吸收增加。这促进了脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）等强效内毒素易位至门静脉循环，LPS激活Kupffer细胞和肝细胞上的Toll样受体（如TLR4），触发促炎细胞因子级联并促成肝脏胰岛素抵抗。此外，肠道微生物关键性地调节胆汁酸合成和信号传导，通过FXR和TGR5等受体对肝脏葡萄糖和脂质稳态施加远端影响。其他肠道衍生的代谢物，包括乳酸、乙醇和氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO），在MASLD中系统性升高，促进慢性低度炎症和代谢功能障碍。粪便菌群移植（Fecal microbiota transplantation, FMT）实验进一步证实了菌群的因果作用，将MASLD患者的失调菌群移植到无菌或抗生素处理的小鼠体内，可重现肝脂肪变和胰岛素抵抗等关键疾病表型。观察性研究确定了肠道菌群特征与MASLD严重程度之间的强关联，机制研究和FMT实验则确立了菌群失调驱动疾病进展的因果通路。这些互补的证据线牢固确立了肠-肝轴作为重要的病理生理介质，并揭示其为极具前景的新型治疗干预前沿。然而，利用该轴进行治疗需要从经验性方法转向机制引导的策略，靶向特定的微生物功能而非广泛的组成变化——考虑到肠道菌群组成的显著个体间差异，这构成了巨大挑战。除治疗意义外，疾病特异性的微生物特征还具有作为无创诊断和预后生物标志物的巨大潜力，将菌群谱分析整合到临床算法中，可实现高风险个体的早期发现和更精确的疾病分层，从而促进MASLD的个性化管理。
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