背景
苯丙酮尿症（PKU）是一种先天性代谢缺陷病，由苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏所致。sepiapterin 是最新获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 PKU 的治疗药物，适用于年龄>1个月、对 sepiapterin 有反应的 PKU 个体。需要真实世界经验以刻画该药物在不同患者亚群中的临床影响。
方法
研究人员对 Lurie Children's Hospital 中于2025年8月至2026年1月期间被处方 sepiapterin 的 PKU 患者进行了回顾性病历审查。研究分析了基线特征、基因型表型值（GPV）、既往 sapropterin 反应性以及治疗结局。
结果
在63例被处方 sepiapterin 的患者中，53例启动治疗。队列包括34例对 sapropterin 有反应者、12例对 sapropterin 无反应者以及7例未经治疗者。在50例提交血样的患者中，76%（n = 38）对 sepiapterin 有反应。平均 Phe 降幅分别为46%（GPV ≤2.7）、53%（GPV 2.8–6.6）和41%（GPV >6.6）。值得注意的是，在既往对 sapropterin 有反应且当时已接受 sapropterin 治疗的患者中，仍观察到平均46%的降幅。在对 sapropterin 无反应队列中，27%（3/11）患者的平均血 Phe 降低≥15%（16%–76%；平均56%）。64%的患者实现了饮食放宽，其中88%增加了天然蛋白摄入，且5例停止了医学营养治疗。因反应不足导致的停药率为10%。不良反应以胃肠道症状为主（稀便8%，腹痛9%）。
结论
sepiapterin 的真实世界应用经验显示，在接受检测的 PKU 患者群体中应答率为76%，其中纳入了比例失衡的既往对 sapropterin 有反应个体。在整个 PKU 严重程度谱系的个体中均观察到临床获益，包括部分经典型 PKU 患者以及既往对辅因子治疗无反应者。良好的安全性特征以及促进饮食放宽的潜力，支持 sepiapterin 成为 PKU 个体的一项有价值治疗选择。
该研究发表于《Molecular Genetics and Metabolism》，围绕 sepiapterin 在苯丙酮尿症（PKU）中的真实世界应用效果展开，重点评估其在不同患者亚群中的降苯丙氨酸（Phe）作用、饮食放宽潜力以及安全性。PKU 是由 PAH 基因双等位致病变异导致的苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷性先天代谢病，若血液 Phe 长期升高，可造成神经认知损害和情绪障碍。虽然新生儿筛查和早期干预显著改善了预后，但即使在早诊早治背景下，患者仍持续面临代谢控制不足、神经心理风险残留以及长期严格饮食治疗负担沉重等问题。现有治疗中，饮食限制仍是基础；sapropterin 作为首个药物治疗选择，存在反应率有限的问题；pegvaliase 虽可有效降低 Phe，但皮下注射途径及不良反应谱限制了其广泛适用性。因此，随着 sepiapterin 获批，临床上亟需真实世界数据验证其是否能够在更广泛的 PKU 表型和既往治疗背景下产生获益，尤其是那些既往治疗选择有限、未满足需求更高的患者群体。
基于这一背景，研究人员在 Lurie Children's Hospital 开展了单中心回顾性病历研究，纳入2025年8月至2026年1月期间接受 sepiapterin 处方的 PKU 患者，系统评估治疗前后血 Phe 变化、天然蛋白耐受变化、既往 sapropterin 反应状态、基因型表型值（GPV）与疗效的关系，以及不良反应和停药情况。研究结论显示，sepiapterin 在该中心真实世界队列中具有较高总体应答率，并且临床获益不仅见于既往 sapropterin 反应者，也见于部分经典型 PKU 及既往对辅因子治疗无反应者；同时，药物有助于饮食放宽，安全性总体良好。这些结果提示，sepiapterin 可作为 PKU 的重要治疗工具，并可能在部分患者中成为更早或优先考虑的治疗方案。
研究主要采用回顾性病历审查方法，样本来源为 Lurie Children's Hospital 管理的 PKU 患者。研究记录患者基线治疗状态、既往 sapropterin 暴露及反应性、PAH 基因型及基于 BIOPKU 数据库评估的基因型表型值（GPV），并通过滤纸血样监测治疗前后血浆 Phe 水平。统计学上采用配对双尾 t 检验比较治疗前后 Phe 与天然蛋白摄入变化，并通过分层散点图和瀑布图展示个体反应异质性及基因型相关差异。
以下为研究结果的分项解读。
结果
一、总体队列特征与治疗启动情况
研究期间，共有63例患者被处方 sepiapterin，其中10例因保险拒付或药物适口性问题未能启动治疗，因此53例进入治疗队列。患者起始年龄范围为7周至76岁。完成至少一次治疗后血 Phe 监测的患者共50例，构成主要疗效分析人群。该人群中，既往对 sapropterin 有反应者占较大比例，也包含既往无反应者和未接受过 sapropterin 试验者，这使研究能够从真实临床实践角度评估 sepiapterin 在不同既往治疗背景下的表现。
二、Sepiapterin response stratified by sapropterin-responsiveness
研究人员通过治疗前后配对 Phe 分析评估 sepiapterin 的生化疗效。总体上，sepiapterin 使整个队列血浆 Phe 水平显著下降；在既往 sapropterin 反应者中，同样观察到显著下降，而在既往 sapropterin 无反应者及既往反应状态未知者中，组内统计学差异未达到显著水平。就应答率而言，在50例提交血样的患者中，76%达到>15%的 Phe 降幅，68%达到≥30%的降幅。既往 sapropterin 反应者中的 sepiapterin 应答率高达97%，说明这部分患者在换用 sepiapterin 后通常仍可获得显著进一步改善。尤其值得注意的是，这些患者在起始 sepiapterin 前已在接受 sapropterin 治疗，且无洗脱期，但仍获得平均46%的血 Phe 降低，提示 sepiapterin 在该类患者中具有较 sapropterin 更强的代谢控制效能。另一方面，在既往 sapropterin 无反应者中，27%患者仍达到≥15%的平均血 Phe 降低，说明历史上对 BH
4（四氢生物蝶呤）类辅因子治疗无反应，并不完全排除对 sepiapterin 的潜在获益。
三、基因型、GPV 与治疗反应
研究获得43例患者的基因型信息，并据此计算 GPV。不同 GPV 分层均可观察到 sepiapterin 反应。GPV ≤2.7 者的应答率为74%，平均 Phe 降幅为46%，且绝大多数应答者治疗后平均血 Phe 可控制至≤360 μmol/L；GPV 2.8–6.6 者应答率为100%，平均降幅53%，全部达到治疗目标范围；GPV >6.6 者同样全部有反应，平均降幅41%，全部进入治疗范围，其中一半达到生理范围。该结果表明，sepiapterin 的临床获益并不限于轻型表型，在较低 GPV、通常与经典型 PKU 相关的患者中亦可见明显效果。研究还指出，治疗反应更可能受到基因型组合而非单一等位基因影响。常见重型等位基因 c.1222C>T（p.Arg408Trp）所对应的反应存在差异，提示伴随的另一等位基因所保留的残余酶活性可能是决定疗效的重要因素。
四、Sepiapterin response stratified by genotype
通过瀑布图展示不同 PAH 基因型组合下 Phe 百分比降幅后，研究人员观察到从“超级应答”到“微弱/无应答”的广泛异质性。一部分既往对 sapropterin 无反应的患者表现出极强生化反应，其中两例超级应答者的平均 Phe 降幅分别达到76%和75%。这一结果说明，仅依据既往 sapropterin 反应性或疾病传统严重程度，可能不足以完全预测 sepiapterin 疗效，真实世界中仍存在值得识别的获益亚群。
五、停药情况与治疗持续性
研究中有16%的患者总体停药，其中因平均血 Phe 未出现临床意义变化（<15%）而停药者5例，因患者主观认为治疗负担较大而停药者3例。作者同时指出，部分既往 sapropterin 无反应患者尽管尚未达到15%降幅标准，仍继续接受 sepiapterin 治疗，以获取更多纵向 Phe 数据后再作判断。此结果反映出真实世界实践中疗效判定并非完全机械，而是会结合样本数量、随访长度及个体临床背景综合决策。
六、Dietary adjustments with sepiapterin treatment
除生化控制外，研究特别关注 sepiapterin 对饮食管理负担的影响。在完成血样监测且对药物有反应的患者中，64%已进行医学营养治疗调整。5例患者天然蛋白摄入已足以停止医学营养治疗。接受饮食调整者中，88%增加了天然蛋白摄入，增幅范围为基线处方天然蛋白的15%至180%；其中18%实现天然蛋白加倍，11%增至3倍。统计学分析显示，治疗后天然蛋白摄入显著增加。按 GPV 分层后，各层患者均可实现饮食放宽。该结果表明，sepiapterin 不仅改善生化指标，也可能降低长期低蛋白饮食和医学配方依赖带来的治疗负担，对生活质量具有实际临床意义。
七、安全性与耐受性
安全性方面，最常见不良反应为胃肠道症状，包括稀便、腹痛、反流及粪便变色；其他不良反应包括头痛、睡眠障碍、牙齿变色、低苯丙氨酸血症和活动过度。总体而言，药物耐受性较好，仅1例因活动过度停药。研究还指出，一些患者在实际启动治疗前因粉末剂型的甜度、质地或染色风险而难以坚持，这提示适口性和剂型便利性也是影响真实世界依从性的重要因素。尽管如此，整体停药中因不良反应所致比例较低，支持 sepiapterin 具有较为有利的安全性特征。
讨论总结
讨论部分强调，PKU 长期以来主要依赖饮食治疗，而现有药物治疗选择仍存在明显局限，因此 sepiapterin 的出现具有重要现实意义。该研究真实世界结果总体与既往临床试验项目所报告的数据一致，尤其支持其在既往 sapropterin 反应者中的更强降 Phe 效果。同时，研究也显示，部分低 GPV 或既往辅因子治疗无反应患者仍可能从 sepiapterin 获益，从而拓展了适用人群的临床认识。作者同时审慎指出，本研究存在单中心、回顾性设计、随访时间较短、血样提交频率不一致、饮食摄入依赖患者或家长报告等局限，因此当前结果更适合作为真实世界早期经验总结，而非最终疗效定论。尽管如此，研究仍清楚表明，在临床实践环境中，sepiapterin 可以帮助相当比例的 PKU 患者改善代谢控制并实现饮食放宽。
研究结论部分翻译
总体而言，研究人员关于 sepiapterin 作为 PKU 个体药物治疗手段的临床经验，与 Aphenity 和 Ampliphy 项目报告的大部分数据相一致。部分既往被认为对辅因子治疗无反应的个体，以及 GPV 低和/或基因型符合经典型 PKU 的个体，均显示出平均血 Phe 的变化。此外，对 sapropterin 有反应且原本接受 sapropterin 治疗的患者，在转换为 sepiapterin 后几乎普遍出现非常显著的血 Phe 下降。这些发现提示，对于基因型预测对 sapropterin 有反应或已证实对 sapropterin 有反应的特定患者，sepiapterin 可能值得作为优选或更早期的治疗方案加以考虑。此外，对于新诊断患者或既往对 sapropterin 无反应的患者，也应考虑进行 sepiapterin 试验；尽管其应答可能性较低，但在某些病例中，仍可能出现显著的血 Phe 降低，并伴随完整蛋白摄入增加的潜力。虽然存在不良反应报告，但仅有少数患者因这些问题而无法成功开始或维持治疗。这一临床经验进一步支持：无论疾病严重程度如何，或既往是否有辅因子治疗史，sepiapterin 都应被视为 PKU 患者可考虑的治疗工具之一。
