蛋白质稳态由泛素-蛋白酶体系统(UPS)与自噬-溶酶体通路协同维持。含缬酪肽蛋白(VCP/p97)作为一种AAA+解折叠酶，位于二者的交叉节点，通过提取泛素化底物并组装共因子定义的复合物决定底物命运。在癌症中，VCP的上调及共因子招募模式的改变会重编程这些泛素依赖的路由决策：VCP通过招募E3连接酶和去泛素化酶(DUB)重塑K48与K63连接的多聚泛素链，使底物偏向与Ufd1-Npl4偶联的蛋白酶体降解或自噬关联清除，从而导致癌基因稳定或抑癌基因丢失。这些调控规律体现在调控自噬流、侵袭转移、PI3K/AKT/mTOR信号及免疫逃逸的癌症轴中。肿瘤抑制因子p53可体现这种复杂性：VCP通过经典Ufd1-Npl4复合物促进野生型p53的蛋白酶体降解，却能以分子伴侣/持留样模式稳定R273H热点突变体，延长其功能获得表型。拮抗性调控因子进一步精细调控VCP功能：PLAC8增强VCP-Ufd1-Npl4活性，与野生型p53降解、PI3K/AKT/mTOR激活及自噬的情境依赖性效应相关；而SVIP可通过酰化依赖的膜定位竞争取代其他VCP共因子，将VCP重定向至溶酶体相关功能，主要发挥抑癌效应。该框架支持通过调控VCP-共因子互作以调节底物降解命运的靶向策略，包括破坏Ufd1-Npl4轴、将VCP从UPS偏向自噬、改变亚细胞定位及重编程VCP用于靶向蛋白水解，在癌症、纤维化、神经退行性疾病及多系统蛋白病中具有潜在应用价值。
引言
蛋白质稳态主要由泛素-蛋白酶体系统(UPS)与自噬-溶酶体通路协同维持，二者共同清除短寿命/错误折叠蛋白及蛋白聚集体等大分子结构。UPS通过识别靶蛋白、添加多聚泛素链修饰，最终由26S蛋白酶体将其水解为肽段或氨基酸；其中K48连接泛素是蛋白酶体降解的关键标记，K63连接泛素则介导自噬性降解。自噬包含巨自噬、微自噬及分子伴侣介导自噬三个分支，本综述聚焦VCP在UPS与巨自噬（下文统称自噬）中的癌症相关作用，同时关联神经退行性疾病与纤维化疾病的机制。VCP又称p97，属于ATP酶协同多种细胞活动的AAA+家族成员，利用ATP水解能量将蛋白从复合物及膜结构中解折叠并提取。其为由806个氨基酸组成、分子量90 kDa的六聚体蛋白，包含N端结构域、D1 ATP酶结构域、D2 ATP酶结构域及连接区与短C端尾；N端结构域通过构象变化介导底物与共因子的蛋白-蛋白互作，D1与D2结构域的Walker A/B基序负责ATP结合与水解，D2结构域的构象变化为解折叠提供机械力。VCP的功能主要通过直接或间接结合泛素化蛋白实现，其核心共因子包括Ufd1与Npl4：二者分别通过短疏水肽(SHP)结合基序与泛素调节X样(UBXL)结构域结合至VCP N端结构域，形成三元复合物，偏好识别K48连接的多聚泛素化底物，将其解折叠后递送至蛋白酶体降解。此外VCP还参与自噬的起始与自噬体-溶酶体融合阶段：早期通过稳定磷脂酰肌醇3-激酶(PtdIns3K)复合体促进吞噬泡形成，晚期参与溶酶体融合；其N端结构域可直接结合突变亨廷顿蛋白(mHTT)，并通过LC3互作区域(LIR)与微管相关蛋白1轻链3(LC3)结合，介导致病蛋白聚集体的自噬清除；C端尾则通过结合组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)调控聚集体自噬。VCP功能异常与多系统蛋白病(MSP1)、包涵体肌病伴Paget骨病及额颞叶痴呆(IBMPFD)等神经退行性疾病密切相关，而在癌症中主要体现为肿瘤细胞相对于正常细胞的过表达，通过重编程降解通路驱动恶性表型。
VCP在癌症中的作用
与由VCP基因突变导致的神经退行性疾病不同，癌症中VCP的功能失调主要源于过表达。已有研究系统总结了VCP的致癌机制及相关癌症类型，本综述进一步聚焦VCP-共因子互作对癌症相关蛋白降解命运的调控规律：VCP通过招募E3连接酶与去泛素化酶(DUB)重塑底物的泛素化状态，决定其通过UPS或自噬降解，进而驱动肿瘤发生发展。
VCP通过调控癌症相关蛋白的泛素化状态调节其降解
VCP虽非E3连接酶或DUB，但可通过N端结构域招募这两类酶调控底物命运。在骨肉瘤中，VCP与去泛素化酶USP2结合，去除脂肪酸合酶(FASN)的K48连接泛素，阻断其蛋白酶体降解，稳定后的FASN促进自噬流并支持肿瘤生长。在膀胱癌中，circHIPK3 RNA通过削弱VCP与Beclin-1(BECN1)的互作抑制自噬，而VCP通过招募ATXN3去除Beclin-1的泛素化修饰，稳定其表达并促进PtdIns3K复合体组装，启动自噬；VCP的UFMylation修饰（赖氨酸109添加泛素折叠修饰物）可进一步增强该轴的促自噬效应。在转移调控中，VCP通过XAF1适配作用招募未知DUB稳定RNF114，后者通过K48连接泛素化降解连接斑珠蛋白(JUP)，促进三阴性乳腺癌转移；同时VCP通过招募K63连接特异性DUB去除跨膜蛋白63A(TMEM63A)的K63连接泛素，阻断其被自噬受体TOLLIP识别及自噬降解，稳定TMEM63A以促进乳腺癌侵袭。在PI3K/AKT通路激活方面，VCP通过招募未知DUB稳定角蛋白80(KRT80)，激活PI3K/AKT通路驱动肺腺癌发生；在肝细胞癌中，VCP同样通过去泛素化稳定高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，激活PI3K/AKT/mTOR通路促进增殖、迁移与侵袭。在肿瘤免疫逃逸中，VCP通过降低甘油-3-磷酸脱氢酶1样蛋白(GPD1L)的K228位点泛素化水平稳定其表达，GPD1L催化生成的甘油-3-磷酸(G3P)可抑制肝细胞癌微环境中CD8+T细胞功能，介导免疫抑制性肿瘤生长。
VCP差异调控野生型与突变型p53的降解
p53是应激响应转录因子，通过协调细胞周期阻滞、衰老、凋亡等过程维持基因组稳定性，其转录活性依赖同源四聚体与启动子结合。TP53是癌症中最常突变的基因，多数热点错义突变位于DNA结合结构域，可产生显性负效应与功能获得效应。野生型p53的丰度受泛素介导的周转严格调控，E3连接酶MDM2与MDMX协同介导其蛋白酶体降解；而突变型p53常通过分子伴侣稳定积累，产生致癌效应。
VCP抑制野生型p53活性
在非小细胞肺癌中，VCP过表达与野生型p53水平降低相关，其通过促进抑制剂κB(IκB)的蛋白酶体降解激活NFκB通路，同时直接结合野生型p53并介导其降解。近期研究证实VCP-Ufd1-Npl4三元复合物参与该过程，胎盘特异性基因8蛋白(PLAC8)可增强该复合物的活性，促进野生型p53降解；PLAC8在肺纤维化中通过降低野生型p53功能减少细胞凋亡与衰老，而在癌症中发挥致癌作用，其与VCP的互作可能是重要机制。
VCP促进突变型p53活性
胰腺癌中VCP可与p53 R273H热点突变体结合，敲低VCP反而降低突变型p53水平，提示VCP对该突变体具有稳定作用，类似分子伴侣/持留功能，可延长其功能获得表型以促进细胞存活。E3连接酶CHIP可能参与其中：CHIP可识别错误折叠蛋白，对野生型p53添加K48连接泛素介导蛋白酶体降解，对聚集型p53突变体添加K63连接泛素介导自噬降解；VCP与CHIP的互作可能改变突变型p53的泛素化模式以稳定其表达。此外去泛素化酶USP7与ATXN3也可能参与该过程：二者均可同时结合VCP与p53，通过去泛素化稳定野生型p53；若其对突变型p53的去分支活性存在差异，可能导致二者命运分化。
PLAC8与SVIP对VCP癌症相关效应的差异调控
VCP与PLAC8
PLAC8是VCP-Ufd1-Npl4复合物的激活因子，通过C端螺旋的VCP互作基序(VIM)直接结合VCP N端结构域，增强其对野生型p53的降解。PLAC8本身已被证实为癌基因，可激活PI3K/AKT/NFκB通路抑制凋亡，该效应可能由VCP介导。PLAC8对自噬的调控具有情境依赖性：在镉暴露的前列腺癌细胞中，PLAC8上调可阻断自噬体与溶酶体融合；而在胰腺癌中，PLAC8缺失会抑制自噬并阻碍肿瘤进展，且该上调由野生型p53功能缺失驱动，与癌症进展阶段相关；在滋养层细胞中，PLAC8还可通过上调自噬基因转录促进自噬，伴随野生型p53降解。此外突变型p53 R175H也可上调PLAC8表达，体现二者在癌症中的复杂互作。
VCP与SVIP
小VCP互作蛋白(SVIP)通过VIM结合VCP，以高化学计量比竞争取代其他共因子，抑制VCP的经典功能。在胶质母细胞瘤中，PLAC8通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进替莫唑胺耐药，抑制自噬与凋亡；而SVIP可通过竞争取代E3连接酶CHIP与VCP的结合，阻止CHIP对PTEN的泛素化降解，稳定PTEN以抑制PI3K/AKT/mTOR通路，增强自噬并减少迁移侵袭，与PLAC8发挥相反效应。SVIP的抗癌效应具有p53状态依赖性：在野生型p53乳腺癌细胞中，SVIP沉默通过促进VCP介导的野生型p53降解增强增殖，而对突变型p53细胞无此效应；在胰腺癌细胞中，SVIP沉默则抵消VCP的促迁移侵袭作用。SVIP还可通过N端酰化（G2肉豆蔻酰化、C4/C6棕榈酰化）引导VCP定位于溶酶体膜与质膜，增强自噬与溶酶体稳定性；其酰化修饰缺陷会消除膜定位能力及VCP导向功能。在神经退行性疾病相关VCP R155H功能获得突变体中，SVIP与突变VCP的互作会导致不依赖caspase的细胞死亡，抑制酰化可缓解该毒性，提示靶向SVIP酰化可能成为多系统蛋白病与神经退行性疾病的潜在策略。
未来方向与治疗意义
VCP已成为癌症的预后标志物与治疗靶点，现有策略主要聚焦ATP酶抑制剂，但存在脱靶效应、剂量限制毒性与耐药性问题。本综述提出的更选择性策略包括：第一，抑制VCP-Ufd1-Npl4蛋白酶体降解复合物形成，例如二硫仑衍生物通过诱导Npl4聚集阻断三元复合物组装，thonzonium bromide抑制p97-Npl4互作增强抗肿瘤免疫，以及开发适配体特异性肽抑制剂精准阻断特定共因子互作；第二，将VCP从UPS偏向自噬，例如SMER28通过增强PtdIns3K复合体I活性促进聚集体自噬降解，gossypol acetate促进VCP-LC3-致病蛋白三元复合物形成增强自噬清除，以及利用SVIP竞争置换共因子减少UPS可用池、增加溶酶体相关自噬功能；第三，VCP定向蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)策略，通过融合UBX结构域模块与纳米抗体，将VCP重编程为靶向特定蛋白的降解机器，实现泛素非依赖的选择性蛋白水解。这些策略有望在降低毒性的同时，精准调控癌症中的VCP功能，并为纤维化、神经退行性疾病的治疗提供新思路。
