综述：用于帕金森病中细胞外α-突触核蛋白降解的聚合物溶酶体靶向嵌合体

摘要

帕金森病的疾病进展是由细胞外α-突触核蛋白的朊病毒样传播所驱动的，而不仅仅是由该蛋白在细胞内的聚集所引起的。目前使用PROTACs的疗法无法解决α-突触核蛋白在细胞外的传播问题。本文提出了一种名为PolyTACs（聚合物靶向溶酶体的嵌合体）的新方法，这种复合物结合了抗体和聚合物，利用由于DJ-1/GSH失调而产生的神经元外表面硫醇基团，在α-突触核蛋白的病理构象被释放（即形成病理聚集物）并进入细胞质之前将其捕获。这些抗体（寡聚体和纤维）的混合特性，加上多价聚合物中的吡啶二硫键，使得这些化合物能够绕过LTR（长链重复序列）的共定位机制，并通过非clathrin途径被运输到溶酶体。这些药物的给药途径是通过鼻腔给药，从而避免了通过血脑屏障（BBB）给药时遇到的许多问题。患者的用药将基于脑脊液中的硫醇谱分析来确定，以帮助筛选适合进行早期试验的患者。随着这些进展，预计这类新药物可以为其他蛋白质疾病（如tau蛋白和TDP-43）提供一个可扩展的框架，这有待进一步验证。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

帕金森病的疾病进展是由细胞外α-突触核蛋白的朊病毒样传播所驱动的，而不仅仅是由该蛋白在细胞内的聚集所引起的。目前使用PROTACs的疗法无法解决α-突触核蛋白在细胞外的传播问题。本文提出了一种名为PolyTACs（聚合物靶向溶酶体的嵌合体）的新方法，这种复合物结合了抗体和聚合物，利用由于DJ-1/GSH失调而产生的神经元外表面硫醇基团，在α-突触核蛋白的病理构象被释放（即形成病理聚集物）并进入细胞质之前将其捕获。这些抗体（寡聚体和纤维）的混合特性，加上多价聚合物中的吡啶二硫键，使得这些化合物能够绕过LTR的共定位机制，并通过非clathrin途径被运输到溶酶体。这些药物的给药途径是通过鼻腔给药，从而避免了通过血脑屏障（BBB）给药时遇到的许多问题。患者的用药将基于脑脊液中的硫醇谱分析来确定，以帮助筛选适合进行早期试验的患者。随着这些进展，预计这类新药物可以为其他蛋白质疾病（如tau蛋白和TDP-43）提供一个可扩展的框架，这有待进一步验证。

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