将草本来源的小分子转化为纳米制剂，是推动中药现代化的关键跨学科策略。甘草酸（Glycyrrhizic Acid，GL）凭借其公认的临床疗效及固有双亲性结构，成为将中药化合物转化为功能性纳米生物材料的成功范例。系统解析GL从治疗药物向多功能生物材料演变的完整历程，对加速中药现代化进程至关重要，但目前仍缺乏系统性综述。本综述全面重构并阐释了GL从传统药理分子向先进纳米生物材料进化的轨迹。首先，研究人员分析了GL的分子结构及其体内代谢通路。其次，总结了GL作为小分子药物的多样药理活性。随后，追溯了近五十年来GL基生物材料的发展，将其划分为纳米颗粒、胶束、水凝胶、脂质体、金属有机框架及纳米晶体六大类，并对每一类别进行了细分与系统分析。研究人员从GL的自组装行为、配体功能及生物界面调控潜力等多视角展开深入讨论，涵盖制备方法、设计原理、性能优势及现有局限性。最后，立足于临床转化需求，明确了当前面临的挑战，提出了可行的解决方案，并展望了GL基生物材料的未来研究方向。
1. 引言
草本药物与植物基补充剂因其天然来源丰富、可持续生产及多组分药理活性，在全球范围内获得日益广泛的认可。中药已产出多种经临床验证的活性化合物，推动了青蒿素、紫杉醇、葛根素等天然产物的发现。然而，许多草本成分的治疗潜力常受限于固有的理化缺陷，包括水溶性差、生物利用度低及体内稳定性不足。医学与工程学交叉领域的最新进展为应对这些挑战提供了变革性策略。通过将天然产物的药理活性与功能材料可调的理化性质相结合，研究人员已成功开发出中药来源的活性纳米材料，如水凝胶、纳米颗粒及碳点等。与传统合成聚合物体系相比，这些天然来源纳米材料展现出更优的生物安全性、更高的临床转化潜力及可规模化生产工艺。现代纳米技术进一步赋予这些系统靶向递送与控释等先进功能，使其契合精准医疗的理念。
甘草作为始载于《神农本草经》并收录于《本草纲目》的基础药材，在中国被列为“药食同源”物质。其首要生物活性成分甘草酸已被列入美国FDA的“公认安全”名单。作为一种天然原料，GL具有可再生、低毒及环境友好等特性，与全球绿色发展原则高度契合。临床上，复方甘草酸苷、甘草酸二铵及异甘草酸镁注射液等GL衍生物制剂已显示出抗炎与抗病毒功效。值得注意的是，GL的双亲性分子结构使其成为将传统草本小分子转化为功能性纳米材料的典范。凭借其兼具药理活性成分与结构构筑单元的双重属性，GL在协同制剂、药物递送系统及个性化治疗生物材料开发中扮演着愈发关键的角色。这类由天然药物分子构成的纳米生物材料体系，有力推动了绿色纳米药物的长期发展与进步。
现有综述主要聚焦于GL的药理特性，如保肝、抗菌及抗病毒机制。尽管新兴研究已开始关注其作为纳米材料的潜力，但多数讨论仍局限于其作为被动药物载体的角色，缺乏对自组装行为、配体样功能或表面调控潜力的系统分析。这凸显了从单纯将GL视为单一治疗剂向认知其为生物材料工程中多功能平台这一范式转变的迫切需求。阐明GL基活性系统的材料转化过程，能够催化下一代治疗方法的创新，加速从实验室到临床的转化，最终惠及多谱系的病患者。本综述描绘了GL从传统治疗药物向生物活性材料工程中多功能构筑单元的转型轨迹，旨在系统探索这一现代化路径以加速临床转化。研究人员首先全面剖析了GL的分子结构、代谢调控机制及多靶点药理活性，确立了基本的结构-活性关系。随后，通过评估关键技术里程碑，按时间顺序追溯了GL基生物材料的发展，涵盖纳米颗粒、胶束、水凝胶、脂质体、金属有机框架及纳米晶体等多种纳米结构体系，并从结构设计及功能表现两方面进行了系统分类与分析。具体分析框架整合了三个相互关联的设计维度：由GL双亲性驱动的本征自组装、实现靶向相互作用的配体功能，以及用于生物界面工程的表面调控策略，共同揭示了GL衍生纳米材料的设计原理。最后，研究人员强调了植物化学与材料科学交叉领域的新兴机遇，着重指出GL兼具生物活性实体与结构组分的双重角色。本综述整合了当前的机制见解，并为GL介导治疗系统的理性开发提供了实用指南。
2. GL的结构特征与体内代谢
GL，又称甘草皂苷，是一种主要从乌拉尔甘草根中提取的三萜皂苷。GL（C42 H62 O16 ）具有独特的双亲性结构：疏水性五环三萜苷元（甘草次酸，GA）连接两个亲水性葡萄糖醛酸基团。由于C18位的立体化学差异，GL存在两种天然异构体：18β-甘草酸（顺式GL）与18α-甘草酸（反式GL）。尽管两种异构体的药效学特征相似，但在生物活性、组织分布、代谢命运及凝胶化行为方面存在显著差异。
从药理学角度看，反式GL的代谢物18α-甘草次酸（18α-GA）比其β-对应体表现出更强的抗炎效力。这种增强的活性源于其反式D/E环构象，该构象使C-30羧基紧邻泼尼松龙的C-20羧酸和C-21羟基，从而能够直接与糖皮质激素受体结合。相比之下，18β-GA的顺式构象与受体亲和力较低，生物活性较弱。此外，两种异构体对11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）亚型的选择性不同。具体而言，18α-GA选择性抑制11β-HSD1而不影响11β-HSD2，而18β-GA则优先靶向11β-HSD2。这些差异可能解释了它们不同的药理特征。
静脉给药后，α-GL在肝脏的早期蓄积量显著高于β-GL，而在体循环和外周器官中的浓度相应较低或相似。随着时间的推移，α-GL在血液和外周组织中的浓度迅速下降，而在肠道中的浓度显著增加，至180分钟时达到β-GL水平的约六倍。这表明α-GL具有增强的肠道靶向性，且全身滞留倾向更低。一项关于随机对照试验的荟萃分析表明，与β-GL相比，α-GL具有更有利的安全性特征，但该证据受限于方法学局限性和普适性不足。临床前研究表明，α-GL安全性更佳可能归因于其药物清除率更高。值得注意的是，两种异构体的凝胶化特性也存在差异。在相同条件下（9.2 wt%），18β-GL在20−40°C形成稳定水凝胶，温度高于50°C时部分溶解；而18α-GL在较宽的温度范围内（10−70°C）均不形成凝胶，凸显了材料特性的立体化学依赖性。
现有文献中，GL的代谢途径主要分为口服和静脉给药两类。值得注意的是，虽然发现了关于GL盐透皮给药的实验研究，但这些盐的各种形式不在本综述的范围内。此外，目前尚无研究支持GL涉及舌下给药或肌内注射的途径。尽管口服与静脉注射的代谢途径存在差异，但两者最终均通过肠肝循环导致机体暴露于GA。口服给药后，由于其分子量较大（822.94 g/mol）及极性较高，GL几乎无法被吸收。大部分完整的GL到达结肠，被肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶水解，主要生成甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷（GAMG）和GA。GL主要有两条代谢途径：一是连续去除两个葡萄糖醛酸基团直接生成GA；二是经由中间体GAMG再转化为GA。游离的GA被肠上皮细胞吸收后进入门静脉循环。在肝脏中，GA经历I相和II相代谢，包括羟化和葡萄糖醛酸化，这些反应由细胞色素P450酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化。通过这些酶，GA转化为包括再生GAMG在内的结合代谢产物，主要通过胆汁排泄至肠道。进入肠道的结合代谢产物可被微生物酶水解，重新释放游离GA，再次被重吸收并进入肠肝循环，从而延长了全身暴露时间。相比之下，静脉给药使GL绕过胃肠道屏障直接进入体循环，通过有机阴离子转运多肽1B1和1B3被肝细胞高效摄取。在肝细胞内，GL被溶酶体β-葡萄糖醛酸酶水解产生GA。生成的GA经历II相代谢，包括葡萄糖醛酸化和硫酸化，其过程与口服摄入后的途径类似。结合代谢产物主要通过胆汁排泄。任何到达肠道的残余GL或代谢产物均可再次被肠道菌群水解为GAMG和GA，维持肠肝循环。重要的是，GL的药理效应很大程度上由其活性代谢物GA和GAMG介导。大量证据表明，GAMG比GL和GA本身表现出更强的生理和药理活性。
除前述代谢途径外，GL进入体内还涉及潜在的毒性问题。从毒理学角度看，GL的口服半数致死量超过2000 mg/kg，这主要归因于其吸收有限及广泛的首过代谢。相比之下，其代谢物GA虽药理活性更强，但毒性也更高，其口服半数致死量为610 mg/kg，腹腔注射半数致死量为308 mg/kg。鉴于其治疗窗较宽且具有剂量依赖性效应，在临床推荐剂量范围内使用通常被认为是安全的。伪醛固酮增多症、高血压和低钾血症等潜在不良反应主要与剂量相关，可通过适当的监测加以缓解。
3. GL的生物活性
在探究GL的结构及其体内代谢过程之后，本节重点阐述GL进入体内后的药理作用及机制。现代药理学进展揭示了GL的多药理特性，涵盖免疫调节、抗氧化、抗病毒、抗菌、代谢调节以及显著的肝脏靶向能力。这些多效性活性主要通过两种机制介导：一是GL或其活性代谢物GA与生物靶点的直接分子相互作用，包括受体结合和酶抑制；二是通过信号转导通路和转录调控的间接调节。GL的药理效应将从几个关键方面增强生物材料的设计与制备。首先，GL可作为药物分子在生物材料中实现递送，从而在多种疾病部位发挥药理作用。其次，在自组装生物材料中，GL既可充当材料合成的结构组分，又可作为活性药物分子，赋予生物材料本身治疗特性，实现药效学与结构的协同关系。此外，凭借其肝脏靶向等固有特性，GL可作为修饰剂赋予生物材料靶向递送能力，从而减少非生物活性配体带来的潜在毒性。本节系统概述了GL介导治疗效应的药理机制。
3.1 抗炎与免疫调节活性
3.1.1 类固醇激素样活性
甾体类抗炎药物虽具有强效广谱抗炎作用，但其长期使用受限于免疫抑制和骨质疏松等全身性不良反应。相比之下，GL作为一种天然来源的类固醇模拟物，表现出较温和的药理效力及更有利的安全性特征。GL的类固醇激素样活性主要通过两种机制介导：直接受体相互作用和间接代谢调节。具体而言，GA等结构类似的代谢物通过分子模拟对类固醇激素受体表现出微弱的亲和力。此外，GL通过抑制细胞色素P450、肝脏Δ4-5还原酶、11β-HSD及20-羟基类固醇脱氢酶等关键代谢酶，增强内源性类固醇的活性或与外源性类固醇激素发挥协同作用。因此，GL可作为功能材料构筑单元，优先契合类固醇通路。将GL纳入激素递送系统，可特异性靶向炎症和免疫通路，从而提高类固醇治疗的疗效与安全性。
3.1.2 环氧合酶抑制
环氧合酶在通过前列腺素生物合成调节炎症反应中起着关键作用，选择性抑制COX-2已成为退热、镇痛和抗炎治疗的基石策略。实验证据表明，GL表现出与非甾体抗炎药相当的COX抑制活性。研究发现，在杜氏利什曼原虫感染的巨噬细胞中，GL处理上调了诱导型一氧化氮合酶2的表达，同时抑制了COX-2酶活性及前列腺素E2的分泌。进一步研究显示，GL显著下调肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、iNOS和COX-2的信使RNA表达水平，从而减轻二甲苯致耳肿胀和角叉菜胶致爪肿胀，并在醋酸和福尔马林模型中缓解疼痛。GL多样的抗炎效应使其不仅成为一种具有非甾体抗炎药样活性的天然实体，也成为开发新型非甾体抗炎药体系的候选成分。
3.1.3 免疫细胞调节
免疫细胞重编程已成为调节炎症和增强抗肿瘤免疫的核心治疗策略。GL通过调节巨噬细胞表型和重塑免疫微环境，发挥双重免疫调节作用。研究表明，在刀豆蛋白A诱导的急性肝损伤模型中，GL处理协调了全面的肝脏免疫重组。多重肝脏免疫分析显示，GL介导了42种细胞标记物在不同免疫细胞亚群中的重塑，其特征为促炎M1巨噬细胞标记物的显著下调及再生性M2极化标记物的上调。这种巨噬细胞的表型转换是GL通过免疫代谢调节发挥保肝作用的底层机制。在治疗方面，GL的抗肿瘤潜力源于其多靶点免疫调节，影响巨噬细胞极化动态、调节性T细胞活性、单核及粒细胞髓源性抑制细胞群以及血管生成相关通路。此外，研究证实GL通过抑制肽酰基精氨酸脱亚胺酶4，阻止中性粒细胞胞外诱捕网的形成，从而减轻肠道上皮炎症并可能减少结直肠肿瘤的发生。GL强大的天然免疫重编程能力使其成为开发免疫微环境调节材料体系的理想原料，为创造用于调节免疫疾病的经济高效且生物相容性好的纳米药物提供了候选分子来源。
3.1.4 信号通路与细胞因子调节
高迁移率族蛋白B1作为连接炎症信号级联与下游效应细胞因子的核心介质，参与了无菌性炎症、感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病等多种炎症性疾病的发生发展。GL在药理学上被表征为高亲和力的HMGB1拮抗剂，通过协同调节多个信号轴发挥多模式抗炎效应：信号转导级联（STAT/HMGB1/NF-κB）、模式识别受体激活（HMGB1/TLR4）、凋亡调节（JNK/Bax）、经典caspase-1通路及非经典caspase-11/NLRP3细胞焦亡通路。通过靶向这些上游炎症机制，GL下调细胞因子和粘附分子（包括细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附蛋白1、IL-1β、TNF-α和NF-κB）的表达，从而减轻炎症反应。因此，能够调节上游炎症信号通路的GL，也可整合下游信号通路以实现协同效应，同时还可作为设计和制备特异性靶向炎症分子及调节炎症反应的生物材料的候选原料。
3.2 抗氧化应激活性
3.2.1 线粒体氧化呼吸链的保护
位于线粒体内膜的线粒体氧化呼吸链是有氧ATP合成的主要场所，同时也产生活性氧作为代谢副产物。线粒体内膜的结构与功能完整性依赖于其磷脂组成，特别是心磷脂——一种对呼吸功能和能量代谢至关重要的线粒体特异性四酰化磷脂。线粒体呼吸链的功能障碍会诱发氧化应激，特征是活性氧过量产生和心磷脂过氧化。研究表明，GL通过保护心磷脂含量和改善呼吸链活性来维持线粒体功能，这可能通过提高电子传递效率、稳定膜电位及优化氧化代谢来实现。
3.2.2 抗氧化信号通路的激活
除了对线粒体呼吸链的保护作用外，GL还通过激活多种氧化应激相关信号通路发挥全身性抗氧化效益，从而增强细胞的抗氧化防御能力。在生理条件下，少量电子从线粒体呼吸链泄漏并与分子氧反应生成超氧阴离子和过氧化氢等活性氧。作为响应，内源性抗氧化系统被激活以中和过量的活性氧并维持氧化还原稳态。在缺氧或营养剥夺等应激条件下，这些系统进一步启动适应性信号级联，上调抗氧化酶的表达，从而增强活性氧清除能力。例如，谷胱甘肽在谷胱甘肽过氧化物酶的催化下，将过氧化氢还原为水的同时被氧化为谷胱甘肽二硫化物。此外，超氧化物歧化酶和血红素加氧酶-1等关键抗氧化酶在清除活性氧和维持细胞内氧化还原平衡中发挥着关键作用。研究表明，GL能够激活核因子红细胞2相关因子2/血红素加氧酶-1通路，促进转录因子Nrf2的核转位，并增强其对抗氧化基因的转录调控，从而导致HO-1和SOD的上调。此外，GL调节HMGB1/GPX4信号轴，导致抗氧化蛋白尤其是HO-1和SOD的表达增加，从而在脑缺血损伤模型中发挥显著的保护作用。另有研究显示，GL处理显著增加了辐照大鼠下颌下腺中的GPX表达，并提高了细胞内GSH水平，导致GSH/GSSG比值增加，增强了氧化还原缓冲能力。
综上所述，GL的线粒体保护作用及氧化还原稳态调节赋予了GL基生物材料强大的抗氧化特性。因此，GL成为开发靶向线粒体及抑制氧化应激的新型药物的有力候选分子。
3.3 抗病毒活性
GL的抗病毒特性已被广泛研究，已有综述详述了其广谱抗病毒活性。首个证据出现在1979年，研究人员在《自然》杂志报道GL衍生物可抑制痘苗病毒、1型单纯疱疹病毒、新城疫病毒和水疱性口炎病毒的复制及细胞病变效应。随后的研究证实了GL对多种病毒的有效性，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒、肠道病毒71型、柯萨奇病毒A16型、登革病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒、流感病毒以及严重急性呼吸综合征冠状病毒2型。
GL通过多种机制发挥抗病毒作用，包括抑制病毒入侵与复制、调节宿主炎症反应以及干扰病毒诱导的自噬。首先，GL可抑制病毒粘附与细胞进入。SARS-CoV-2通过其刺突蛋白与血管紧张素转换酶2受体结合入侵宿主细胞。近期研究表明，GL可直接结合SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域，从而以剂量依赖性方式阻断其与ACE2的相互作用，并减少Vero E6细胞中的假病毒感染。在病毒复制方面，据报道GL对SARS-CoV的半最大效应浓度在Vero细胞吸附病毒72−96小时后为600 mg/L。同样，在同一细胞系中暴露48小时后，GL对SARS-CoV-2的半最大效应浓度为440 mg/L，表明GL在体外条件下可能抑制病毒复制。此外，GL可通过调节宿主免疫反应减轻病毒诱导的细胞损伤。再者，GL通过干扰病毒诱导的自噬发挥抗病毒活性。在登革病毒2型感染的人肺上皮A549细胞中，GL抑制了HMGB1介导的自噬，从而限制了自噬诱导的病毒复制并降低了病毒滴度。
GL的广谱抗病毒特性使其成为开发抗病毒生物材料的理想候选者。GL基生物材料有望展现出病毒抑制、抗炎效应及自噬调节等多维功能，这使其成为病毒捕获、黏膜屏障穿透、抗病毒涂层及通用抗病毒纳米药物等应用的优选材料。
3.4 抗菌活性
尽管GL因直接杀菌活性有限未被归类为传统抗生素，但其作为一种天然抗菌佐剂展现出显著的治疗潜力，特别是在管理慢性难治性感染和抗生素耐药病原体方面，这得益于其多靶点机制。其在辅助抗菌治疗中的临床价值得到了四个关键属性的支持：低全身毒性、多模式抗菌作用、较低的耐药性产生倾向以及对常规抗生素的协同增效作用。迄今为止，体外和体内研究已证明GL对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌属、葡萄球菌属及幽门螺杆菌具有抑制作用。
具体而言，GL通过多种机制发挥抗菌作用，包括抑制生物膜形成、破坏细菌膜完整性、调节宿主免疫反应以及逆转抗生素耐药性。例如，GL能以剂量依赖的方式显著抑制铜绿假单胞菌的细胞膜生物合成，在50至200 μg/mL浓度范围内最高抑制率达83.35%。此外，GL可增加细菌膜通透性。除了直接的抗菌作用外，GL还能增强巨噬细胞介导的抗菌活性。在鸡HD11巨噬细胞中，GL处理促进了吞噬活性，并上调了iNOS、NADPH氧化酶-1以及IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的表达，从而增强了沙门氏菌的清除能力。此外，GL能增强常规抗生素的疗效。在一项研究中，与庆大霉素单独治疗相比，联合使用2.4 mM GL可使庆大霉素对固有耐药粪肠球菌的最小抑菌浓度降低高达6.25%。GL的多靶点抗菌机制使其成为开发创新抗菌材料的重要药物分子，其应用包括制造抗生物膜涂层、安全抗菌敷料及抗生素协同给药平台等。
3.5 代谢调节活性
3.5.1 改善胰岛素抵抗
胰岛素抵抗以细胞对胰岛素的反应减弱导致葡萄糖稳态受损为特征，是代谢综合征、高胰岛素血症、高血糖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病等多种代谢疾病的核心病理机制。GL通过缓解胰岛素抵抗发挥代谢调节作用。多项研究表明，在代谢综合征和多囊卵巢综合征小鼠模型中，GL给药可降低血糖水平、血清胰岛素浓度、稳态模型评估胰岛素抵抗指数及瘦素水平，从而增强胰岛素敏感性。这些改善很可能是通过GL诱导上调葡萄糖转运蛋白4实现的，该蛋白促进靶细胞对葡萄糖的摄取增加。此外，GL通过抑制晚期糖基化终产物受体及促进胰岛素受体底物-1和胰岛素受体底物-2等关键胰岛素信号蛋白的磷酸化，来增强胰岛素反应性。
3.5.2 调节糖异生与糖原合成
糖异生和糖原合成是参与调节内源性葡萄糖稳态的基本途径。关键限速酶包括糖异生过程中的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，以及糖原合成过程中的糖原合成酶激酶3。研究表明，在高脂饮食诱导的模型中，GL可抑制PEPCK和G6Pase的基因表达，同时上调丙酮酸脱氢酶和GSK3（两者均为糖原生物合成的关键调节因子）。通过调节这些限速酶，GL抑制肝脏糖异生并促进糖原储存，从而改善全身葡萄糖稳态，减少肝脏葡萄糖输出，并缓解胰岛素抵抗和高血糖。
3.5.3 抑制11β-HSD酶
11β-HSD1是一种关键酶，可催化无活性的皮质酮转化为有活性的皮质醇，从而调节局部糖皮质激素活性。11β-HSD1的过表达与内脏性肥胖、胰岛素抵抗性糖尿病及血脂异常的发生发展有关。已知糖皮质激素会升高血糖水平并促进脂肪生成，这些过程与脂肪组织中11β-HSD1活性增加及皮质酮向皮质醇的转化增强相关。GL作为一种非选择性11β-HSD抑制剂，可抑制其酶活性和表达，同时促进GLUT4向细胞膜的易位。这种双重作用通过增强葡萄糖摄取和促进全身葡萄糖清除来降低血糖水平。
3.5.4 调节脂肪酶表达
过氧化物酶增殖激活受体是一类配体激活的核转录因子，可调节脂质代谢、葡萄糖稳态及炎症反应。据报道，GL可激活PPAR信号通路，其作用类似于贝特类药物，从而增强脂肪酶的表达。这种激活导致总胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，同时高密度脂蛋白胆固醇水平升高，有效调节脂质代谢并减少脂质蓄积。然而，也有研究提示GL的降脂作用可能并非主要通过PPAR激活介导，这意味着可能存在替代性或互补性通路参与其对脂质代谢的调节，需要进一步阐明机制。前述讨论表明，GL非常适合开发用于促进糖尿病伤口愈合的生物材料。潜在应用包括外用敷料、靶向脂肪组织的局部给药系统以及旨在调节糖脂代谢的纳米药物。此外，GL基生物材料在糖尿病及其并发症、肥胖症等慢性代谢疾病方面也具有广阔的应用前景。
3.6 肝脏靶向活性
GL因其显著的肝脏靶向和保肝特性而备受关注。它在病毒性肝炎、肝细胞癌、肝纤维化和胆汁淤积等多种肝脏疾病中均表现出治疗效果。静脉给药后，GL主要通过肝脏途径分泌，约80.6%±9.9%经胆汁排泄。GL的肠肝循环显著增加了其在肝脏的蓄积，从而提高了肝脏的药物暴露量。研究证实，GL及其活性代谢物GA可与肝细胞膜上的受体（即GA受体）特异性结合。这种受体介导的相互作用被认为是GL和GA具有选择性肝脏靶向性的关键机制。
尽管GL具有公认的药理活性，但作为一种天然小分子化合物，它与其他许多中药单体一样，面临着口服生物利用度低、理化稳定性差及功能单一等局限性。SwissADME分析显示，GL具有较高的分子量（822.93 g/mol）和较大的拓扑极性表面积（TPSA=267.04 Å2 ），同时水溶性差（Log S< –6）且预测胃肠道吸收率低。这些理化性质超出了分子大小和极性的可接受阈值，从而限制了其口服给药的有效性。虽然GL的亲脂性处于可接受范围内（Log Po/w=1.49），但其无法穿过血脑屏障，限制了其全身分布。这些递送挑战主要归因于其结构特征，特别是存在大量极性官能团（七个氢键供体和十六个氢键受体），这在增强与生物靶点结合亲和力的同时，显著损害了膜通透性和体内生物利用度。因此，GL单体表现出欠佳的递送效率和克服生理屏障的能力有限，这凸显了需要先进的生物材料系统来充分实现其治疗潜力。
4. GL基生物材料
基于前述讨论，GL显然是一种具有独特结构和显著药理活性的药物分子。从材料科学的角度看，GL所谓的“结构劣势”可以被重新解读为功能优势。其高度饱和的碳骨架、良好的分子柔韧性及丰富的极性官能团，使GL成为生物材料设计中一种多功能且实用的构筑单元。利用这些属性，近期研究越来越多地将GL从独立的治疗分子转化为构建功能性生物材料的模块化组件。目前已开发出包括纳米颗粒、胶束、水凝胶和金属有机框架在内的多种GL基系统。这些基于材料的策略不仅克服了GL固有的递送限制，还将治疗功效与结构功能融为一体，从而建立了天然产物材料创新的新范式。
早在20世纪，研究人员就开始研究GL的成胶特性及其在胶束和脂质体系统中的 潜 在 应 用 。
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