综述：心脏内源性儿茶酚胺能系统在心脏发育、生理和病理生理中的作用

本综述系统探讨了心脏内源性儿茶酚胺能系统的最新研究进展，重点聚焦于内在心脏肾上腺素能（ICA）细胞和多巴胺β-羟化酶阳性（Dbh+）心肌细胞。文章详细阐述了这些细胞的分布特征、发育起源及其在心脏起搏、传导、能量代谢和缺血保护中的关键作用，为理解心脏发育生物学和心血管疾病（如心脏移植后肥大和血管病变）的机制提供了新视角。

早期心脏中儿茶酚胺的研究

传统观点认为，心脏中的儿茶酚胺主要来源于交感神经末梢和肾上腺髓质。然而，早期研究发现，在心脏去神经支配和肾上腺切除后，心脏仍能维持一定的功能，提示心脏可能存在内源性的儿茶酚胺能系统。在胚胎发育早期，心脏在交感神经支配建立之前就已具备合成儿茶酚胺的能力。例如，在鸡胚和小鼠胚胎中，多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素在心脏跳动前就已存在，且酪氨酸羟化酶（TH）、多巴胺β-羟化酶（DBH）和苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）等关键合成酶在心脏中均有表达。

内源性心脏儿茶酚胺分泌细胞

内在心脏肾上腺素能细胞

ICA细胞是一类非心肌细胞，具有神经内分泌特征，能够合成、储存和释放儿茶酚胺。它们主要分布在心脏的血管周围和心肌间质中，尤其在左心房和心室传导系统附近富集。ICA细胞的形态多样，包括圆形和三角形，其超微结构显示含有儿茶酚胺储存颗粒。

ICA细胞通过表达去甲肾上腺素转运体（NAT）摄取儿茶酚胺，并通过钙离子依赖的胞吐作用释放儿茶酚胺，以自分泌和旁分泌的方式调节心脏功能。此外，ICA细胞还表达δ-阿片受体（DOR）和降钙素基因相关肽（CGRP），这些分子在心脏保护中发挥重要作用。

ICA细胞在心脏发育和潜在祖细胞作用

研究表明，ICA细胞在心脏发育过程中可能具有祖细胞特性。通过遗传命运映射实验，发现部分窦房结（SAN）和房室结（AVN）的起搏细胞来源于表达PNMT的细胞。此外，ICA细胞在心脏传导系统的形成中也发挥作用，可能与Dbh⁺心肌细胞共同参与传导系统的构建。

ICA细胞的生理和病理作用

ICA细胞通过释放儿茶酚胺调节心脏的收缩和起搏功能，尤其在胚胎期和新生儿期，当交感神经支配尚未完全建立时，ICA细胞是维持心脏功能的关键。ICA细胞还具有氧感知功能，在缺氧和复氧过程中调节儿茶酚胺的释放，影响心脏节律和冠状动脉血流。

在病理情况下，ICA细胞通过DOR和β₂-AR介导的心脏保护机制，减少缺血再灌注损伤。ICA细胞还可能在心脏移植后通过增殖和转分化部分恢复心脏肾上腺素能功能，但过度增殖可能导致心脏移植后肥大和血管病变。

Dbh⁺儿茶酚胺能心肌细胞

最近研究发现了一类新型的Dbh⁺心肌细胞，它们表达多巴胺β-羟化酶，并主要分布在心脏传导系统，尤其是房室结和浦肯野纤维。这些细胞具有儿茶酚胺合成和释放的能力，并可能通过内分泌样功能调节心脏电生理活动。

Dbh⁺心肌细胞与交感神经支配共发育，并在心脏传导系统中发挥重要作用。研究表明，特异性敲除心肌细胞中的Dbh基因会导致房室传导延迟和心律失常风险增加。此外，Dbh缺陷还可能导致能量代谢障碍和心肌细胞线粒体功能异常。

临床意义

ICA细胞和Dbh⁺心肌细胞的发现为心血管疾病的治疗提供了新靶点。例如，在心脏移植后，ICA细胞的过度增殖可能与心脏肥大和血管病变相关，因此α-AR阻断可能成为治疗策略之一。此外，Dbh缺陷相关的电生理异常和能量代谢障碍也可能成为临床干预的重点。

未来展望

未来研究应聚焦于ICA细胞的转录组和表观遗传特征，以及ICA细胞靶向治疗在临床中的应用。此外，Dbh⁺心肌细胞在心脏传导和代谢中的具体机制仍需进一步探索。