综述：丙酮酸脱氢酶复合物在癌症中的调控：随不同节拍起舞

本综述系统阐述了丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）在癌细胞与正常细胞中的差异化调控机制，重点揭示了癌细胞通过至少12种翻译后修饰（PTM）（如磷酸化、乙酰化、乳酰化等）、基因转录调控及PDC核转位等新颖机制，重编程葡萄糖代谢（Warburg效应）以满足其增殖需求，为开发靶向PDC（含PDKs/PDPs轴）的癌症治疗策略提供了重要理论依据。

PDC：结构与功能

碳水化合物是日常饮食中主要的能量来源。葡萄糖和其他己糖在细胞质中代谢为丙酮酸，丙酮酸进入线粒体后由两个关键酶进一步代谢：丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）和丙酮酸羧化酶。PDC催化生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），进入三羧酸循环（TCA）产生ATP并提供脂质生物合成的中间体；而丙酮酸羧化酶生成草酰乙酸以支持回补反应。由于高等真核生物中不存在乙酰辅酶A转化为丙酮酸的已知反应，PDC受到精细的调控机制，包括组分蛋白相互作用网络、变构效应、翻译后修饰（PTM）以及正常和癌细胞中的转录调控。

结构组织助力催化功能

人PDC是一个多组分寡聚复合物，分子量约9.5 MDa，由多个拷贝的三种催化酶组成：丙酮酸脱氢酶（PDH或E1，为α₂β₂四聚体）、二氢硫辛酰胺乙酰转移酶（DLAT或E2，同源寡聚体）和二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD或E3，同源二聚体）。此外，还有非催化性的E3结合蛋白（E3BP），与E2共同形成内核心，为E3提供结合位点。此外，针对PDHα亚基三个特定丝氨酸残基（位点1-3）的共价修饰，有四种专用的丙酮酸脱氢酶激酶（PDK1-4）和两种磷酸丙酮酸脱氢酶磷酸酶（PDP1-2）。PDC通过其三种催化酶催化协调有序的连续反应，将丙酮酸转化为乙酰辅酶A和CO₂，并形成NADH和H⁺。PDH催化硫胺素焦磷酸（TPP）依赖的前两个反应[脱羧（反应1）和还原乙酰化（反应2）]，形成2-α-羟乙基-TPP。E2和E3BP共同形成复合物的60聚体内核心，并具有相似的结构域，对结合E1和E3以及PDKs和PDPs具有独特的特异性，形成复合物的外周壳。E2具有：带有两个硫辛酰结合域（L1和L2）及两个柔性外连接区的N端区域，随后是用于结合E1的亚基结合域及柔性内连接区，以及含有催化反应3活性位点的C端结构域。E2酶的N端L1和L2结构域各含一个特定的赖氨酸残基，其上以酰胺连接方式附着一个硫辛酰基团，起到“摆臂”作用，在复合物的三个独立活性位点之间运送底物。E3BP也有三个分段结构域：仅含一个硫辛酰结合片段（L3带硫辛酰基团）及外连接区的N端区域、带有内连接区的E3结合结构域，以及无任何催化位点的C端结构域。E3是一个同源二聚体，带有两个紧密结合的FAD，执行最后两个反应（反应4和5）以氧化E2的硫辛酰部分，并最终将NAD⁺还原为NADH和H⁺。

PDKs和PDPs：功能与组织特异性分布

哺乳动物中PDC活性的主要控制是通过PDKs/PDPs介导的PDHα亚基三个特定丝氨酸残基（Ser293为位点1；Ser300为位点2；Ser232为位点3）的可逆磷酸化实现的。PDH（α₂β₂）有两个α亚基，每个含有三个磷酸化位点（每个PDH分子共6个位点）。任何一个位点的磷酸化都会使PDH失活（由于半位点反应性），导致PDH（进而PDC）活性迅速失活。为了重新激活PDH，所有三个位点（一个PDH分子中最多只有三个位点被磷酸化）都需要去磷酸化，导致重新激活延迟。四种专用的PDK同工酶（PDK1-4）在不同组织中以不同的活性水平表达，并对三个磷酸化位点显示出不同的特异性。尽管所有PDK都可以磷酸化位点1和2，但只有PDK1可以磷酸化位点3。磷酸化诱导的两个环（携带三个磷酸化位点）的无序化阻碍了E2的硫辛酰部分与E1活性位点的结合，抑制了还原乙酰化步骤。PDK对三个磷酸化位点的最大磷酸化活性不同：位点1：PDK2 > PDK4 > PDK1 > PDK3；位点2：PDK3 > PDK4 = PDK2 > PDK1；位点3：仅PDK1。PDK与硫辛酰结构域的结合具有三个特定效应：通过提高催化效率激活PDK；通过NADH还原硫辛酰部分可变地刺激PDK；以及E2硫辛酰部分被乙酰辅酶A乙酰化，影响PDK的构象并增强ADP的解离速率。ADP单独或与丙酮酸结合更能抑制PDK2。

PDP同工酶（PDP1和PDP2）催化PDHα亚基中三个特定丝氨酸的去磷酸化，导致PDH（进而PDC）活性的重新激活。PDP1是一个异源二聚体，有两个亚基：需要Mg²⁺活性的催化亚基和影响这一需求的调节亚基。PDP1的活性强烈依赖于其与E2-硫辛酰结构域的结合以及Ca²⁺的存在，而PDP2的活性则不依赖于这两者。PDP1对PDC的去磷酸化显示出随机机制，而PDP2则显示出某些位点-位点相互作用的影响。PDP1和PDP2的重新激活速率存在一些具体差异，这取决于PDK对PDC的特异性磷酸化，反映了PDC中掺入的磷酸盐总量。

PDKs和PDPs的组织特异性表达

PDK同工酶在不同水平上的组织特异性表达及其位点特异性在不同代谢状态下对PDC活性的调节有很大帮助。在早期的研究中，PDK同工酶的组织特异性分布是明显的，但这些发现仅基于对啮齿动物组织中mRNA丰度的分析。在最近的一项研究中，当使用酶蛋白和活性参数时，PDK的分布模式显著不同，表明PDC活性由不同小鼠组织中独特的不同同工酶调节，在某些组织中只有部分重叠的作用。总的来说，这些发现提供了一些有趣的见解：基于蛋白质水平，PDK1和PDK2普遍表达，而PDK3和PDK4在有限组织中表达；基于总激酶活性，PDK1在肝脏中表达，PDK2在肌肉和棕色脂肪组织中表达，PDK3在肾脏和大脑中表达，PDK4在所有组织中（低水平）表达；PDK2是肌肉来源组织（心脏、骨骼肌）中PDC失活的主要同工酶；PDK1不与PDK2竞争位点1磷酸化；相反，PDK1独特地磷酸化位点3；肝脏表达几乎等量的PDK1和PDK2，删除PDK1会破坏PDK2蛋白的稳定性。啮齿动物组织中PDP同工酶的分布为：PDP1在骨骼肌、心脏、大脑和睾丸中；PDP2在肾脏、肝脏、心脏和大脑中。PDK（PDK1-4）和PDP（PDP1-2）的同工酶也存在于人体组织中。然而，关于它们mRNA和蛋白质水平的定量数据以及它们在人体组织中对总细胞活性的相对贡献很少。通过Northern印迹分析确定的人PDK同工酶的组织分布为：PDK1主要存在于心脏，在其他组织中有适度水平；PDK2在心脏和骨骼肌中最高，在大脑、肾脏、胰腺和肝脏中水平中等，在胎盘和肺中最低；PDK3几乎仅存在于心脏和骨骼肌中；PDK4在心脏和骨骼肌中最高，在肺、肾脏和胎盘中水平中等，在胰腺、肝脏和大脑中水平较低。

正常细胞中的PDC调控

细胞在葡萄糖和游离脂肪酸之间的燃料选择取决于营养状况（即，进食与禁食状态、饮食组成）和病理生理条件（即，2型糖尿病、肥胖等），通过功能性PDC活性调节碳通量，该活性受PDK/PDP轴调节。PDC活性通过两种短期和一种长期机制的组合进行调节，即（i）通过PDKs和PDPs对PDHα亚基进行可逆磷酸化（失活）/去磷酸化（激活），（ii）通过乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1）和Sirtuin 3（SIRT3）对PDHα进行可逆乙酰化/去乙酰化，以及（iii）通过调控酶和一些催化组分的核编码基因的转录控制进行长期调节。

在进食（吸收）状态下（消耗标准美国饮食），大多数组织包括肝脏氧化葡萄糖以产生ATP，这是由于循环葡萄糖水平较高和血浆胰岛素水平升高。例如，胰岛素抑制游离脂肪酸的可用性以进行氧化，降低变构调节剂的比率，增加PDP活性并降低某些PDK同工酶的蛋白质水平。在进食和禁食状态以及2型糖尿病和胰岛素抵抗等病理条件下，循环血浆激素（主要是胰岛素和胰高血糖素）水平的变化主要通过调节丙酮酸碳通过PDC活性的通量来调节。这些调控方面已被广泛综述。

正常细胞中PDC蛋白的PTMs

尽管自1969年以来就知道丝氨酸磷酸化对PDC的调节，但在过去二十年中，才在正常和癌细胞中出现PDC组分蛋白的其他PTMs。正常和病理条件下PDC组分蛋白的PTMs如图所示并总结于表中。几种PTM代表了独立的、通常不相关的发现，与同一PDC蛋白的其他发现相比，为不同代谢条件下PDC蛋白的新型PTM提供了独特的见解。由于PDH催化的反应是整个PDC反应中的限速步骤，PDH（尤其是其α亚基）受到大量PTM的影响，而其他PDC组分蛋白在不同代谢条件下受到不同程度的PTM（见下文，也见表）。正常和病理状态下细胞中PDHα蛋白的丝氨酸和赖氨酸修饰如图所示，这些修饰氨基酸在PDHα蛋白C端区域的位置如图所示。PDHα亚基的近C端区域与β亚基相互作用以创建PDH的活性位点。因此，该区域中氨基酸的修饰可能会影响PDH的功能。

丝氨酸通过PDK/PDP轴磷酸化：如上详细讨论，该轴是正常细胞和所有类型癌细胞中PDH（进而PDC）调节的主要机制。

PDHα中的赖氨酸乙酰化：另一个调节影响较小的机制是禁食小鼠骨骼肌中ACAT1对PDHα赖氨酸336的乙酰化，同时SIRT3水平降低，导致PDH活性抑制。因此，PDHαK336的乙酰化为PDC的产品介导调节提供了另一个例子。

除了这两种所有细胞中PDH调节的主要调控PTM外，PDHα亚基还受到特殊的PTM，如乙酰化、乳酰化、巴豆酰化、琥珀酰化和糖基化，发生在特定代谢/细胞条件下的组织中。PDHβ被修饰为磷酸化、棕榈酰化和琥珀酰化。

对于E2组分，K451可能发生戊二酰化，并且E2硫辛酰部分中的邻位硫醇在不同代谢/氧化应激下被线粒体中产生的许多反应性物种修饰，导致亚磺酰化、亚硝酰化、4-羟基-2-壬烯醛修饰和谷胱甘肽化。E2也受到甲基化、磷酸化、糖基化和乙酰化的修饰。

E3受到巴豆酰化、乙酰化和2-羟基异丁酰化的修饰。一氧化氮与E2还原型硫辛酸盐相互作用产生的HNO可以修饰E3硫醇（Cys477和Cys484），损害E3二聚化以发挥其活性。

对于PDKs和PDPs的PTM，激活的PKCδ通过一个未鉴定的位于基质的PDK2磷酸酶使PDK2失活，允许PDPs对PDC进行去磷酸化。有趣的是，PKCε对PDK2调节显示出相反的效果。在骨骼肌细胞（L6细胞）中，胰岛素引起PKCδ的激活和线粒体易位，伴随着PDP1/PDP2的磷酸化/激活，导致PDC去磷酸化/激活增加。

癌症中的PDC调控

快速增殖的正常细胞对ATP和生物大分子合成中间体的需求高于静止细胞维持正常细胞功能的需求。癌细胞劫持正常细胞代谢以支持其快速生长和增殖所需的生物大分子前体和能量需求。这种高度增殖性肿瘤的适应被称为“代谢重编程”，作为癌症的一个标志，并受致癌驱动因子和生长促进因子的控制。与非恶性细胞不同，大多数癌细胞转向“有氧糖酵解”，通常称为“Warburg效应”，通过糖酵解途径从葡萄糖碳产生前体，即使以低效但快速产生ATP为代价，尽管有氧气可用于线粒体中的葡萄糖碳氧化代谢。这是通过抑制线粒体丙酮酸被PDC氧化以代谢乙酰辅酶A进入TCA循环产生大量ATP来实现的。此外，糖酵解途径产生的NADH用于将丙酮酸还原为乳酸，以再生NAD⁺，支持癌细胞中增加的糖酵解速率。PDK/PDP轴对PDC的抑制通过致癌基因介导的机制进一步增强，这些机制采用独特的癌症特异性转录和几种PTM（如酪氨酸磷酸化、赖氨酸乙酰化等）的PDC蛋白。值得注意的是，其中一些在多个PDC组分蛋白中反复出现。

如上所述，PDKs在正常哺乳动物组织中差异表达，它们对营养和激素刺激的反应也不同。PDKs在癌细胞中也差异表达和调控。它们在肿瘤中的表达谱通常与周围正常细胞不同。PDK同工酶的表达在许多癌细胞系中通过缺氧诱导因子1α（HIF1α）上调。HIF1α介导的Akt2在线粒体中的积累导致PDK1 Thr346磷酸化，代表了该同工酶的一种新型PTM。PDK1表达在头颈鳞癌细胞、乳腺癌、肾癌和其他几种癌细胞类型中也上调。PDK3和PDK4也由HIF1诱导。有趣的是，PDK4表达在肝细胞癌和肺癌中下调。PDK2转录被p53激活下调，导致PDK2活性水平降低，同时活性PDC水平增加，从而导致人乳腺癌细胞系MCF7从有氧糖酵转向线粒体氧化代谢。PDK2基因表达通过O-连接β-N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）转移酶催化的c-Myc Ser415的O-GlcNAc修饰上调，导致结直肠癌中PDC抑制。转录因子E2F1在C1C12成肌细胞中上调PDK4基因表达。视网膜母细胞瘤失活（作为E2F1转录的阻遏物）诱导PDK4表达，调节线粒体葡萄糖氧化。

与癌细胞中PDKs的调控不同，PDPs在正常和癌细胞中的调控了解较少。致癌激酶对PDP1 Tyr381的PTM调节PDP1和PDHα的乙酰化，导致两种酶的活性抑制。此外，PDP1 Tyr94的磷酸化通过干扰其与E2 L2结构域的结合抑制其活性。有趣的是，PDPs在前列腺癌中表达上调，导致PDH去磷酸化并增加PDC活性，为胞质脂生成提供柠檬酸盐。有趣的是，在前列腺癌细胞的转移阶段，代谢从氧化代谢转向有氧糖酵解，谷氨酰胺碳用于细胞质中柠檬酸盐的合成。 Ras介导的信号传导下调神经胶质瘤细胞系中PDP基因表达，导致PDC活性抑制。人胰腺导管腺癌中PDP1表达增加与疾病不良预后相关。

总之，一些PDC蛋白基因的转录调控也有助于PDC调控。有趣的是，癌细胞中PDC的转录和转录后调控机制与正常细胞有些不同。由于PDH/PDK轴在诱导一些癌细胞“糖酵解转换”中起关键作用，小分子抑制PDKs一直备受关注。

肿瘤是代谢异质性癌细胞在不同微环境中的集合，因此采用不同的代谢策略。并非所有癌细胞都适应有氧糖酵解来满足其代谢需求。一些癌细胞通过增强线粒体氧化代谢来满足其对生物大分子生物合成前体以及增加的ATP需求。支持这种增加氧化代谢的一种方法是增加通过PDC反应的碳通量，通过干扰PDKs的催化作用使PDC保持更活跃的去磷酸化状态。这是通过另一种新型的AMPK介导的PDC调控机制实现的，该机制磷酸化PDHα亚基中的两个不同丝氨酸残基。保持PDC处于其活性状态的另一种方法是通过如在前列腺肿瘤中观察到的PDP1基因的过表达增加其去磷酸化。

总而言之，PDC在癌症中受到更精细的调控。PDC在不同代谢状态下受到多种多样PTM的影响，这在不同的癌症中尤其如此。癌症中的PDC调控一直是一个令人感兴趣的领域，研究结果已在几篇综述中总结。本节的重点是全面回顾正常和癌细胞中PTM和基因调控对PDC调控的最新进展。功能性PDC及其组分在线粒体基质外的“兼职”功能将在下文回顾。

癌细胞中PDC蛋白的PTMs

丝氨酸通过PDK/PDP轴磷酸化：如上详细讨论，这是正常和癌细胞中PDH（进而PDC）调节的主要机制。

PDHα中的赖氨酸乙酰化：如上讨论，另一个调节影响较小的机制是正常细胞中ACAT1对PDHα赖氨酸336的乙酰化，也在癌细胞中运作。

癌细胞中PDC蛋白的酪氨酸磷酸化：正常细胞中受PDK/PDP轴控制的PDH（进而PDC）调控的主要机制也在癌细胞中运作。该机制通过癌细胞中使用有氧糖酵解代谢的PDHα、PDK1和PDP1蛋白的酪氨酸磷酸化进一步增强（见图）。对于PDHα，在EGF刺激的细胞和人类癌细胞中，多种致癌酪氨酸激酶对PDHαY301的磷酸化，以及在癌细胞（4T1、ASPC1和SW620细胞）中Src对PDHαY289的磷酸化导致PDC活性抑制，绕过了PDK/PDP轴的参与。肝细胞生长因子激活的MET激酶磷酸化PDC中三种不同蛋白质（即PDHα、E2和E3BP）上的酪氨酸残基并使PDC失活。对于PDK1，三个特定的酪氨酸残基，即Y136、Y243和Y244，被成纤维细胞生长因子受体-1磷酸化。Y243和Y244的磷酸化都促进PDK1与E2支架的结合，而Y136的磷酸化可能增强PDK1和PDC之间的相互作用。对于PDP1，多种致癌激酶在多种癌细胞中对PDP1 Y94的磷酸化导致PDP1活性抑制，通过降低其与E2硫辛酰结构域（L2）的结合能力来招募PDP1到PDC。类似地，致癌激酶对PDP1 Y381的磷酸化导致SIRT3解离和ACAT1招募到PDC，导致PDP1 K202乙酰化增加（通过解离PDHα抑制）和PDHα K321乙酰化（通过招募PDK1抑制）。值得注意的是，PDHα的酪氨酸磷酸化独立抑制PDC活性（不涉及PDK/PDP轴机制），而PDK1和PDP1的酪氨酸磷酸化独立或组合通过PDK/PDP轴施加其调节效应以抑制PDC活性。

PDK1中的苏氨酸磷酸化：缺氧、EGF受体激活以及K-Ras G12V和B-Raf V600E的表达增加磷酸甘油酸激酶1（PGK1）-S203的磷酸化，促进其易位至线粒体，导致PGK1依赖的PDK1-T338磷酸化，增强其磷酸化/失活PDC的活性。类似地，缺氧期间线粒体中活性AKT（AKT S473-p；特别是AKT2）的招募磷酸化PDK1仅位于T-346，增强PDHα磷酸化和PDC活性失活。

AMPK对PDHα的丝氨酸磷酸化：有趣的是，AMPK介导的丝氨酸磷酸化实际上使PDC保持活性状态，以支持某些癌症中增加的氧化代谢。肺转移癌细胞重新连接细胞代谢以通过增加通过PDC的碳通量来增强氧化代谢，以维持足够的能量生产。使用这些细胞，Cai及其同事证明，激活的磷酸化AMPK磷酸化PDHα中的S314，这限制了PDKs对失活S293（位点1）的磷酸化，这通常阻止S295的磷酸化。此外，磷酸化的AMPK磷酸化S295以维持S293处于未磷酸化形式以维持PDC活性。

PDHα也受到泛素化修饰，PDHβ被修饰为SUMO化2/3（SUMO 2/3）。PDC的其他蛋白质在癌细胞中也受到PTM。E3BP的Lys488在肝细胞癌和HepG2细胞中被p300乙酰化，导致形成复合物内核心的E2和E3BP组装破坏。E3BP也被磷酸化。缺氧诱导的线粒体赖氨酸乳酰转移酶乳酰化小鼠成肌细胞C2C12细胞中PDHα的赖氨酸336，导致PDC抑制并限制用于线粒体氧化代谢的乙酰辅酶A的产生。SIRT3去乳酰化从而激活PDC。线粒体赖氨酸甲基转移酶9甲基化前列腺癌细胞中PDC E2组分的赖氨酸596（单甲基化）（K596me1）。

PDH与其他蛋白质的结合

PDHβ/Park7/DJ-1结合：在Treg细胞中，PARK7/DJ-1（由PARK7编码的去糖苷酶DJ-1）与PDHβ亚基的结合抑制了PDHα丝氨酸293（位点1）的磷酸化，维持了PDC活性以支持线粒体氧化代谢，为蛋白质-蛋白质相互作用调节PDC活性提供了另一个见解。

EMD ISG化与PDHα相互作用：EMD ISG化在肺腺癌中EMD与PDHα的相互作用中起重要作用。Emerin（EMD）与PDH结合，并通过增强其与PDK1的相互作用，增加丝氨酸293（位点1）和丝氨酸300（位点2）的磷酸化，使PDC失活。

PDKs和PDPs基因在正常和癌细胞中的转录调控

一些PDC基因的转录调控也有助于正常和疾病状态下的PDC活性。在正常细胞中，多种激素、几种转录因子和营养物质如胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARα）、视黄醇X受体、Forkhead Box 1和脂肪酸被发现调节啮齿动物组织中的PDK基因调控，主要是PDK4基因，并在有限程度上调控PDK2基因。人肌肉细胞中PDK2和PDK4的mRNA水平在响应葡萄糖剥夺和脂肪酸补充时增加，并且这种反应被胰岛素治疗逆转。在人胚胎肾细胞中，PDK2、PDK3和PDK4的mRNA表达受PPAR配体控制。在健康成人禁食40小时的骨骼肌活检中，对PDK1、PDK2和PDK3 mRNA表达水平没有影响，而PDK4 mRNA表达增加了约14倍，导致PDC活性降低。用1α,25-二羟基维生素D3处理的原代人骨骼肌细胞导致PDK4 mRNA水平降低和PDP2 mRNA水平增加，从而导致PDC活性增加。类似地，PDK4上调导致PDC活性降低， contributed to 5期慢性肾病患者的肌肉功能障碍。

在癌细胞中，HIF1转录上调PDK1基因表达，导致几种不同细胞系（P493细胞、MEFs细胞、人头颈鳞状细胞癌和缺乏Von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白的人RCC4细胞）中PDHα磷酸化增加，并且HIF1和失调的c-Myc协同诱导P493-6细胞中PDK1基因表达。在结肠癌细胞中，PDK1基因表达被Wnt/β-连环蛋白信号通路上调，并且PDK3基因在结直肠癌中被HIF1上调。胃癌患者中PDK1表达增加和乳腺癌患者中PDK4表达增强与不良预后相关。p53激活下调PDK2转录，导致PDK2活性水平降低，同时活性PDC水平增加，从而导致人乳腺癌细胞系MCF7从有氧糖酵转向线粒体氧化代谢。O-连接β-N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）转移酶催化的c-Myc Ser415的O-GlcNAc修饰上调PDK2基因表达，导致结直肠癌中PDC抑制。转录因子E2F1在C1C12成肌细胞中上调PDK4基因表达。视网膜母细胞瘤失活（作为E2F1转录的阻遏物）诱导PDK4表达，调节线粒体葡萄糖氧化。

早期生长反应基因1介导的PDP1基因表达增加PDH的去磷酸化，导致一些癌细胞中PDC活性增加。PDP1在前列腺肿瘤中过表达，导致线粒体PDC活性增加，为胞质脂生成提供柠檬酸盐。有趣的是，在前列腺癌细胞的转移阶段，代谢从氧化代谢转向有氧糖酵解，谷氨酰胺碳用于细胞质中柠檬酸盐的合成。 Ras介导的信号传导下调神经胶质瘤细胞系中PDP基因表达，导致PDC活性抑制。人胰腺导管腺癌中PDP1表达增加与疾病不良预后相关。

总之，一些PDC蛋白基因的转录调控也有助于PDC调控。有趣的是，癌细胞中PDC的转录和转录后调控机制与正常细胞有些不同。由于PDH/PDK轴在诱导一些癌细胞“糖酵解转换”中起关键作用，小分子抑制PDKs一直备受关注。

PDC蛋白的线粒体外定位

线粒体PDC产生的乙酰辅酶A转化为柠檬酸盐，然后在不同细胞亚区室中用于几种代谢过程：柠檬酸盐在TCA循环中氧化以产生ATP以及线粒体中脂肪酸合成和蛋白质乙酰化；柠檬酸盐从线粒体运输到细胞质，随后在细胞质中再生乙酰辅酶A用于脂肪酸和胆固醇的生物合成，以及蛋白质和其他小分子的乙酰化，并且也将其运输到细胞核用于核蛋白/组蛋白乙酰化。所有这些和其他利用乙酰辅酶A的反应在很大程度上取决于线粒体中PDC产生乙酰辅酶A。当PDC活性因其调节蛋白的抑制性作用（如在某些癌症中）或遗传改变（如PDC缺乏症）而受损时，尽管存在乙酰辅酶A生产的替代来源（乙酸盐以及脂肪酸和一些氨基酸的氧化），细胞过程会受到显著影响。在一些以有氧糖