靶向SREBP依赖性脂肪生成通过增强膜通透性提高多西他赛抗肿瘤活性

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）化疗耐药难题，揭示了SREBP依赖性脂肪生成通过改变脂质组成影响膜通透性及药物摄取的机制。研究人员采用口服SREBP抑制剂FGH10019联合多西他赛治疗，发现该方案可显著增加细胞膜多不饱和脂质比例，通过提升膜流动性和药物蓄积增强化疗敏感性。该研究为克服前列腺癌化疗耐药提供了新型联合治疗策略。

在对抗转移性去势抵抗性前列腺癌的漫长战役中，多西他赛化疗始终是临床治疗的基石性方案。然而耐药性的出现如同难以攻克的堡垒，严重制约着治疗效果。科学家们逐渐将目光投向癌症细胞的特殊代谢特性——众所周知，肿瘤细胞会重启脂质合成代谢程序以满足其疯狂增殖的需求，但这种代谢重编程如何具体影响化疗敏感性，始终是未解的谜题。

近日发表在《Oncogene》的研究揭开了关键机制：肿瘤细胞通过增强脂肪合成来改变细胞膜脂质组成，从而构建起一道抵御化疗药物的物理屏障。这项由陈嘉奇和王木恩领衔的研究团队发现，使用口服SREBP抑制剂FGH10019可干扰这一过程，使细胞膜变得更易穿透，显著提升多西他赛在细胞内的蓄积浓度，最终协同增强其抗肿瘤效果。

研究人员综合运用了多种关键技术方法：通过高分辨率液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行全局脂质组学分析；采用荧光漂白恢复技术（FRAP）评估膜流动性；使用扫描电子显微镜量化膜孔结构；借助高效液相色谱（HPLC）检测细胞内药物浓度；并建立细胞系来源异种移植（CDX）模型进行体内药效验证。

抑制SREBP依赖性脂肪生成降低总细胞脂质水平和脂质饱和度

研究人员通过全局脂质组学分析发现，FGH10019处理显著降低了C4-2和PC3细胞中的总脂质水平。在36类鉴定出的脂质中，27类在C4-2细胞和29类在PC3细胞中显示丰度下降，其中8类和7类分别达到统计学显著性。更重要的是，脂肪酸组成分析显示，FGH10019处理显著减少了饱和脂肪酸棕榈酰基（16:0）和硬脂酰基（18:0）的水平，同时增加了多不饱和脂肪酸（20:4、22:4和22:6）的丰度，表明脂质生物合成的抑制使细胞脂质组成向多不饱和脂质转变。

抑制SREBP依赖性脂肪生成增加细胞膜动力学和多西他赛摄取

通过荧光漂白恢复技术（FRAP）分析，研究人员发现FGH10019处理显著提高了细胞膜的荧光恢复速率，表明膜流动性增加。扫描电镜分析进一步显示，FGH10019处理显著增加了质膜孔洞的数量和尺寸。功能实验证明，这种膜通透性的改善促进了ANEP染料的细胞摄取，更重要的是，高效液相色谱检测显示FGH10019联合处理组细胞内多西他赛浓度显著升高，在C4-2细胞中增加了近两倍。

靶向SREBP依赖性脂肪生成增强多西他赛在前列腺癌中的抗肿瘤活性

体外实验表明，FGH10019单药对前列腺癌细胞的IC₅₀值为9-22μM，而在亚optimal剂量下，FGH10019与多西他赛联合处理对所有测试的前列腺癌细胞系均产生显著的叠加生长抑制效应。Western blot分析显示，FGH10019有效降低了HMGCS1和IDI1这两个SREBP调控的脂质合成关键酶的表达，联合处理组还表现出更高水平的PARP剪切带和更多早期及晚期凋亡细胞。

靶向SREBP依赖性脂肪生成增强多西他赛在体内前列腺癌中的抗肿瘤活性

在PC3细胞系来源异种移植模型中，6周的治疗结果显示，多西他赛或FGH10019单药均能抑制肿瘤生长，而联合治疗则表现出强烈的协同抗肿瘤活性，最大程度地抑制了肿瘤生长。免疫组化分析显示，联合治疗组肿瘤组织中Ki-67阳性细胞频率显著降低，同时cleaved PARP表达增加，表明细胞增殖受抑制而凋亡被激活。重要的是，所有治疗方案均未引起小鼠体重明显变化，显示良好的安全性。在C4-2异种移植模型中也观察到类似趋势。

该研究深入探讨了脂质代谢重编程在化疗耐药中的关键作用，揭示了SREBP依赖性脂肪生成通过改变细胞膜脂质组成影响化疗药物摄取的精细机制。研究人员证明抑制SREBP可促使细胞脂质组成向多不饱和脂肪酸转变，从而增强膜流动性和通透性，促进多西他赛的细胞内积累。这项研究不仅为理解肿瘤代谢适应性提供了新视角，更重要的是开发了一种通过调节膜脂质组成来克服化疗耐药的新型联合治疗策略。鉴于SREBP信号在mCRPC患者肿瘤样本中的高度富集，FGH10019与多西他赛的联合治疗方案具有显著的临床转化潜力，为晚期前列腺癌患者提供了新的治疗希望。