生活方式相关代谢物特征与晚发性哮喘风险：基于多队列的代谢组学研究

为揭示不健康生活方式通过代谢机制影响晚发性哮喘风险的机理，研究人员基于UK Biobank和China Kadoorie Biobank队列，通过NMR代谢组学分析发现103种与生活方式和哮喘风险相关的代谢物，构建的预测模型显著提升风险评估效能（AUC:0.812），为哮喘精准预防提供新策略。

当我们谈论哮喘时，往往首先想到的是儿童时期发病的过敏性哮喘。然而近年来，成年期甚至中老年期新发的晚发性哮喘（late-onset asthma）正逐渐成为影响公共健康的重要问题。与早发性哮喘不同，晚发性哮喘患者往往缺乏过敏特征，其发病机制更为复杂，且对传统治疗效果较差。更令人担忧的是，全球范围内晚发性哮喘的患病率呈现持续上升趋势，这提示环境因素和生活方式可能在疾病发生发展中扮演着关键角色。

已有研究表明，吸烟、不良饮食习惯、缺乏运动等不健康生活方式与哮喘风险增加相关。这些因素可能导致机体代谢状态发生改变，进而通过免疫调节、氧化应激等途径影响呼吸道健康。然而，生活方式究竟通过哪些具体的代谢物影响哮喘发病？这些代谢物能否作为预测疾病风险的有效标志物？这些问题至今尚未得到明确解答。

为回答这些科学问题，由Qinyu Chang、Lu Chen、Yiqun Zhu等来自中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科的研究团队开展了一项大规模代谢组学研究。该研究近日发表在过敏与临床免疫学领域顶级期刊《Journal of Allergy and Clinical Immunology》上，首次系统揭示了生活方式相关代谢物特征与晚发性哮喘风险之间的关联。

研究人员主要运用核磁共振（NMR）代谢组学技术检测血浆代谢物，采用多重线性回归分析识别与健康生活方式评分相关的代谢物，使用Cox比例风险回归模型筛选与哮喘风险相关的代谢物，通过弹性网络正则化（elastic net regularization）选择关键代谢物并构建预测模型，最后在内部（UK Biobank未参与训练集的参与者）和外部（中国嘉道理生物库China Kadoorie Biobank）队列中进行验证。

结果

生活方式相关代谢物的识别

研究团队首先基于UK Biobank队列中198,607名参与者（平均年龄56.4岁）的NMR代谢组学数据，通过多重线性回归分析发现159种血浆代谢物与健康生活方式评分显著相关。这些代谢物涉及脂质代谢、氨基酸代谢、能量代谢等多个生物学过程，表明生活方式确实能够引起系统性的代谢改变。

哮喘相关代谢物的筛选

通过Cox比例风险回归分析，研究人员进一步从159种生活方式相关代谢物中鉴定出103种与晚发性哮喘风险显著相关的代谢物。这些代谢物不仅与生活方式密切相关，同时在哮喘发病机制中可能发挥重要作用，为理解生活方式影响哮喘风险的代谢机制提供了重要线索。

代谢风险评分模型的构建

采用弹性网络正则化算法，研究团队从103种代谢物中筛选出9种最具预测价值的关键代谢物，并基于其正则化系数构建了代谢风险评分。将这一评分与传统临床风险因素（如年龄、性别、体重指数等）和生活方式因素相结合，显著提高了对晚发性哮喘风险的预测能力，曲线下面积（AUC）从0.758提升至0.812，表明代谢信息的加入极大改善了风险分层效果。

代谢特征与哮喘风险的关联

生存分析显示，与具有有利代谢特征的个体相比，具有不利代谢特征的个体发生晚发性哮喘的风险增加了77.0%（风险比[HR] 1.770，95%置信区间[CI] 1.634–1.918）。特别值得注意的是，这种关联在女性中更为显著（HR 1.914，95% CI 1.729–2.118），提示性别可能是调节代谢与哮喘关系的重要因素。

模型验证

研究团队在UK Biobank未参与建模的内部验证集和中国嘉道理生物库外部验证集中均证实了预测模型和代谢风险评分的稳健性和泛化能力。这一跨种族、跨队列的验证结果强烈支持研究发现的可靠性，表明这些代谢物特征具有作为生物标志物的潜在价值。

结论与讨论

该研究通过大规模代谢组学分析，首次系统性地揭示了生活方式通过代谢物影响晚发性哮喘风险的潜在机制。研究发现多个与生活方式和哮喘风险相关的代谢物，并基于这些代谢物构建的风险预测模型显著优于传统临床模型。特别值得注意的是，代谢特征与哮喘风险之间的关联在女性中更为显著，这一发现可能部分解释晚发性哮喘存在的性别差异现象。

从机制角度看，研究所鉴定的代谢物涉及炎症调节、氧化应激、免疫应答等多个生物学过程。例如，某些脂质代谢物可能通过影响细胞膜流动性和信号转导参与气道炎症调节；氨基酸代谢物则可能与免疫细胞功能和抗氧化防御系统相关。这些代谢物可能共同构成一个复杂的网络，介导生活方式因素对呼吸道健康的影响。

研究的临床意义在于提供了一种基于代谢物的风险评估工具，可用于识别高危人群并进行早期干预。对于具有不利代谢特征的人群，通过改变生活方式（如改善饮食、增加运动、戒烟等）可能有助于逆转不利的代谢状态，从而降低哮喘发病风险。此外，研究所发现的特定代谢物也可能成为未来药物开发的潜在靶点。

该研究的优势在于大规模样本量、前瞻性设计、跨队列验证以及先进的代谢组学技术应用。同时，研究者也指出了一些局限性，如代谢物检测仅基于NMR技术（可能无法覆盖所有相关代谢物）、观察性研究不能完全确立因果关系、残余混杂因素可能影响结果等。

总之，这项研究为理解生活方式与晚发性哮喘之间的关系提供了新的代谢视角，揭示了代谢物作为生活方式与疾病风险之间的重要桥梁作用。研究成果不仅推进了对哮喘发病机制的理解，也为预防策略制定和风险预测提供了新工具，特别是在个性化医疗和精准预防方面具有重要价值。未来研究可进一步探索这些代谢物在哮喘发病中的具体机制，并评估基于代谢标志物的干预措施在降低哮喘风险方面的实际效果。