猪到人的死亡者肾脏异种移植的多组学分析

猪肾异种移植后宿主免疫反应研究：多组学分析揭示体液免疫与细胞免疫协同介导排斥，并鉴定纤维化损伤标志物S100A6、SPP1、COLEC11，发现补体激活机制，为优化免疫抑制提供靶点

摘要

器官短缺仍然是移植领域面临的主要挑战，而经过基因编辑的猪器官为这一难题提供了有前景的解决方案^1–3。尽管进行了基因编辑，异种移植后的免疫反应仍可能导致移植失败⁴。为了了解猪肾异种移植的免疫反应，我们在一名脑死亡的人类受者体内，对移植器官和受者的血液进行了为期61天的大规模多组学分析。术后第10天至第28天，血液中的浆细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞数量增加，这与IgG/IgA B细胞克隆型的扩增以及随后在第33天通过活检确认的抗体介导的排斥反应（AbMR）相吻合。人类T细胞的数量从术后第21天开始增加，并在术后第33至第49天达到峰值，同时T细胞受体也发生了多样化；此外，TRBV2/J1克隆型也有所扩增，组织学检查显示此时同时存在抗体介导的排斥反应和细胞介导的排斥反应。在术后第33天，移植器官中数量最多的人类免疫细胞是CXCL9+巨噬细胞，这表明炎症反应由IFN-γ驱动，属于I型免疫反应。此外，我们还观察到活化的猪源性巨噬细胞与浸润的人类免疫细胞之间存在相互作用。移植器官组织在术后第21至第33天表现出促纤维化的管状和间质损伤，表现为S100A6⁵、SPP1⁶（骨桥蛋白）和COLEC11⁷的表达升高。蛋白质组学分析显示人类和猪的补体系统均被激活，但在接受补体抑制治疗后，人类补体成分的水平有所下降。总体而言，这些数据揭示了人类免疫系统对猪肾的反应的分子机制，为改善移植器官的存活率提供了潜在的免疫调节靶点。