转移起始型骨肉瘤亚群与肺部细胞和肿瘤细胞建立旁分泌相互作用，从而形成转移性微环境 开放获取

骨肉瘤肺转移机制研究：发现IL1信号通过IL6/CXCL8介导肿瘤-肺上皮互作，锚定细胞维持转移微环境。中文摘要：

### 陈旧性骨肉瘤转移机制与靶向治疗潜力

骨肉瘤是一种高度侵袭性的骨肿瘤，主要影响儿童、青少年和年轻成人。该病的严重后果通常与肺转移密切相关，肺转移是导致骨肉瘤患者死亡的主要原因。目前，针对骨肉瘤肺转移的治疗手段有限，因此，揭示其转移过程中的关键细胞和分子机制，对于开发新的、靶向肺转移的疗法至关重要。本研究通过结合体外器官模型、单细胞RNA测序、人源异种移植模型以及小鼠免疫功能正常的骨肉瘤模型，发现骨肉瘤转移始于一小部分具有低增殖活性的细胞，这些细胞能够响应肺上皮细胞分泌的IL1α，持续产生促进转移的细胞因子，如IL6和CXCL8。进一步研究表明，干扰骨肉瘤细胞中的IL1信号通路可以显著减少转移进程，提示肿瘤-基质相互作用在转移中起关键作用，而转移能力的部分驱动来源于肿瘤细胞对转移微环境信号的响应。这些发现为通过阻断肿瘤-基质信号通路来干预转移提供了理论基础和治疗策略。

#### 肿瘤转移的复杂性与微环境的作用

肿瘤转移是一个高度调控且有序的过程，包括侵入周围基质、进入循环系统、外渗以及成功定植于远端器官。在这一过程中，尽管每天有数千个肿瘤细胞进入血液，但只有极少数细胞能够成功在肺部定植并形成转移灶。这种低效的转移现象表明，潜在的转移部位是一个不利的环境，只有少数具有转移能力的肿瘤细胞才能在此生存和增殖。因此，转移灶的形成依赖于肿瘤细胞对接受环境的“教育”，即肿瘤细胞能够重塑微环境，使其转变为支持转移的“促转移微环境”。然而，对于骨肉瘤如何重新编程肺部微环境以促进转移的具体机制，尚不完全清楚。研究显示，骨肉瘤细胞在肺部微环境中的相互作用，可能是其转移能力的关键驱动力。

#### IL1信号通路在转移中的作用

IL1α和IL1β是IL1家族的成员，它们在炎症反应和癌症进展中起重要作用。本研究发现，肺上皮细胞分泌的IL1α能够显著促进骨肉瘤细胞产生IL6和CXCL8，这两种细胞因子在骨肉瘤转移中发挥关键作用。此外，IL1α还能通过NF-κB信号通路，促进骨肉瘤细胞在肺部微环境中的持续性细胞因子分泌。这种分泌能力仅限于一小部分具有低增殖活性的细胞，这些细胞可能在转移过程中起到“锚定”作用，为其他肿瘤细胞的定植提供支持。研究还表明，干扰IL1信号通路，无论是通过基因组方法还是药物干预，都能显著抑制骨肉瘤的转移进程。

#### 靶向治疗的前景

基于上述发现，本研究提出了一种新的治疗策略，即通过阻断IL1信号通路来干预骨肉瘤的转移。使用IL1受体拮抗剂anakinra进行药物干预实验显示，高剂量anakinra能够显著减少肺部转移灶的数量和整体负担。这表明，anakinra可能成为治疗骨肉瘤转移的潜在药物。此外，研究还指出，由于anakinra具有良好的安全性和临床经验，特别是在儿童和青少年中的应用，因此其在辅助治疗中的使用是合理的，但仍需进一步在与标准治疗结合的模型中进行验证。

#### 临床意义与未来研究方向

本研究的结果具有重要的临床意义。首先，它揭示了骨肉瘤转移过程中肿瘤细胞与周围微环境的复杂互动，强调了肿瘤-基质信号通路在转移中的关键作用。其次，它为开发针对IL1信号通路的靶向治疗提供了理论依据，尤其是在转移后阶段的干预。然而，研究也指出了一些局限性，例如，尚未完全阐明锚定细胞的分子机制，以及IL1信号通路的干预时机和最佳剂量。未来的研究需要进一步探索这些方面，以确定如何在临床实践中有效利用这些发现。

#### 总结

本研究通过多维度的实验方法，揭示了骨肉瘤肺转移的关键机制，即特定的肿瘤细胞亚群能够响应肺部微环境信号，持续产生促进转移的细胞因子。这些细胞可能在转移过程中起到“锚定”作用，为其他肿瘤细胞的定植提供支持。进一步的药物干预实验表明，阻断IL1信号通路可以有效抑制转移，提示IL1信号通路是一个具有治疗潜力的靶点。这些发现不仅加深了我们对骨肉瘤转移机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了科学依据。