SPP1+中性粒细胞在BAP1失活的肿瘤中介导对免疫检查点阻断的抵抗可供购买

时间：2025年11月15日

来源：Cancer Research

编辑推荐：

BAP1失活促进免疫抑制微环境形成，单细胞分析显示中性粒细胞SPP1+亚群在免疫检查点抑制剂治疗后显著扩增，通过PD-1/PD-L1信号抑制细胞毒性T细胞活性，导致抗PD-1治疗耐药。机制研究揭示BAP1缺失上调CCL2分泌，通过CCR2轴促进中性粒细胞极化与凋亡延迟。靶向CCL2-CCR2轴可有效逆转耐药性。

摘要

在多种人类癌症中观察到的BAP1失活与免疫检查点阻断（ICB）耐药性和不良临床结果有关。BAP1相关ICB敏感性的机制可能为提高ICB疗效提供潜在靶点。在本研究中，我们发现BAP1失活会促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成，其特征是M2样巨噬细胞和中性粒细胞的浸润增加。单细胞转录组分析显示，在接受ICB治疗且BAP1失活的肿瘤中，SPP1⁺中性粒细胞数量增多。这些SPP1⁺中性粒细胞表现出促肿瘤生长的表型，并通过PD-1/PD-L1信号通路与细胞毒性T细胞相互作用，从而对抗PD-1疗法产生耐药性。值得注意的是，仅清除中性粒细胞（而非巨噬细胞）即可恢复BAP1失活肿瘤对ICB的敏感性。从机制上看，BAP1缺失显著增加了C-C基序趋化因子配体2（CCL2）的分泌，导致中性粒细胞向SPP1⁺极化，延缓中性粒细胞凋亡，并促进ICB耐药性。通过靶向CCL2–C-C趋化因子受体2型（CCR2）轴可以显著缓解这种耐药性。这些结果强调了BAP1在调节免疫环境中的作用，并表明靶向CCL2-CCR2介导的中性粒细胞极化可能克服BAP1失活肿瘤中的ICB耐药性。

意义：

BAP1失活通过增强CCL2分泌和SPP1⁺中性粒细胞极化来诱导免疫疗法耐药性，并产生免疫抑制性微环境，而通过抑制CCL2-CCR2可以恢复免疫检查点阻断的敏感性。