猪源供体肾脏异种移植到人体中的生理学与免疫学研究

基因修饰猪肾移植术后出现抗体介导排斥反应，经血浆置换和抗胸腺免疫球蛋白逆转，证实预存异种反应性T细胞和未知表位抗体是主要挑战，但可维持长期肾功能稳定

摘要

基因改造猪肾脏的异种移植为终末期肾病患者解决了器官短缺的问题。¹我们采用临床批准的免疫抑制方案，对一只肾切除的脑死亡患者进行了为期61天的α-Gal基因敲除猪肾脏和胸腺的自体移植，未使用CD40阻断剂或其他额外的基因修饰。术后患者实现了血液动力学和电解质稳定，并且不再需要透析。术后第10天的活检显示，肾脏存在IgM和IgA沉积、早期补体成分的激活以及肾小管间质细胞的损伤，但肾功能稳定且无蛋白尿，这种表现在外源性移植中并未出现。术后第33天，血清肌酐水平突然升高，这与抗体介导的排斥反应以及供体特异性IgG水平的升高有关。通过血浆置换、C3/C3b抑制剂治疗以及使用兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）成功逆转了异种移植的排斥反应。移植后，患者体内原本存在的对供体具有反应性的T细胞克隆逐渐扩增，获得了效应转录特征，并在rATG治疗前（即术后第33天）被检测到这些T细胞参与了排斥反应。本研究首次对猪到人的肾脏异种移植进行了长期的生理、免疫学及感染性疾病监测，结果表明，尽管实施了有效的免疫抑制措施，但体内预先存在的异种反应性T细胞以及对未知表位的抗体仍然构成重大挑战。此外，该研究还证明，经过最小程度基因编辑的猪肾脏能够在人体内维持长期的生理功能。