脂质组成会改变铁死亡（Ferroptosis）的敏感性 可购买

铁依赖性脂质过氧化是铁死亡的标志，GPX4通过还原脂质氢过氧化物抑制铁死亡。研究显示2D培养癌细胞中GPX4表达降低即可诱发铁死亡，但3D球状培养使细胞对GPX4抑制剂更耐药。机制为3D培养上调单不饱和脂肪酸合成基因stearoyl-CoA desaturase，使MUFA-PL/PUFA-PL比例升高，降低脂质过氧化。该发现解释体外与体内模型对GPX4抑制剂的敏感性差异，提示需考虑微环境脂质组成调控。

摘要

铁死亡（Ferroptosis）是一种受调控的非凋亡性细胞死亡过程，其特征是铁依赖性的脂质过氧化。含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂（PUFA-PL）的过氧化是铁死亡发生所必需的。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过将脂质过氧化物还原为脂质醇来抑制铁死亡。GPX4可能是药物开发的一个有价值的目标，这突显了识别影响GPX4抑制剂敏感性的因素的必要性。在本研究中，我们发现GPX4表达的降低足以在多种贴壁（2D）癌细胞培养中诱导铁死亡。然而，较低的GPX4蛋白水平并未一致地影响小鼠体内的肿瘤异种移植生长。将细胞培养成球状体（3D）形式可以降低其对GPX4药物抑制的敏感性。从机制上讲，3D与2D培养条件下的生长差异会上调单不饱和脂肪酸（MUFA）生物合成基因——硬脂酰辅酶A去饱和酶的表达，从而改变MUFA-PL与PUFA-PL的比例，使得细胞更易于抵抗铁死亡。在异种移植肿瘤中也观察到了类似的MUFA-PL:PUFA-PL比例变化。因此，3D生长条件以及体内的脂质组重塑可能会限制GPX4抑制剂的疗效。