《Nature》突破性方法创造功能性肝类器官

Sato说，虽然类器官的目标是模仿人体器官，但肝脏的复杂功能——以及它运作所需的能量——使得研究人员很难培育出增殖和功能齐全的类器官。当在实验室环境中优先生长和存活时，肝细胞，肝脏的主要细胞，最终转化为类似胆管细胞的细胞，胆管细胞排列在胆管上。

复制肝脏的复杂性

尽管类器官旨在模拟人体器官，但肝脏复杂的功能组合——以及其运行所需的能量——使得研究人员难以培育出能够增殖并完全发挥功能的肝脏类器官，Sato表示。当在实验室环境中优先考虑生长和存活时，肝细胞（肝脏的主要细胞）最终会转变为类似于胆管细胞的细胞，而胆管细胞衬于胆管内。肝细胞的功能最多只能维持1-2周。

由庆应义塾大学医学院的Ryo Igarashi和Mayumi Oda 领导的研究团队，从直接取自患者的冷冻成人肝细胞中生成了肝细胞类器官。用参与炎症的信号蛋白白血病抑制因子（oncostatin M）处理这些细胞后，类器官的增殖量达到了百万倍，与以往研究中细胞生长甚微的情况形成鲜明对比。这些类器官持续生长了三个月，并且在半年内没有失去分化能力。

研究人员还开发了一种利用调节肝细胞功能的激素诱导分化的全新方法。通过这种方法分化后，类器官开始展现出肝脏的所有主要功能，包括产生葡萄糖、尿素、胆酸、胆固醇和甘油三酯等化合物。一些化合物的分泌量，如白蛋白——一种用于维持血液渗透压平衡的蛋白质——超过了以往的研究，达到了与人体肝细胞相当的水平。此外，它们还形成了允许胆酸通过的微小管道网络。

Sato表示，发现白血病抑制因子在类器官发育中的作用是一个关键突破。“我们只知道少数几种分子能够解锁干细胞生长成类器官并增殖的潜力，”他说，“这是一个全新的发现，为开发研究人员一直难以培育的新型类器官开辟了机会。”

加速肝脏研究

当研究团队将人类肝细胞类器官注入免疫系统受损、肝脏功能失调的小鼠体内时，这些细胞最终取代了小鼠自身的肝细胞并恢复了肝脏功能。

这对比肝脏再生的长期影响深远。尽管肝脏是移植需求最旺盛的器官之一，但由于其在采集后会迅速降解，必须在短时间内进行移植，因此可供使用的肝脏数量有限。虽然有提取并冷冻肝细胞以供日后移植的尝试，但该方法的成功率一直不高。

Sato认为，将冷冻细胞转化为类器官可能会重新激活它们的增殖能力，从而使它们成为再生疗法的更优质材料。“我们的研究表明，肝脏类器官移植在小鼠中可以取得成功。但如果要再生人类肝脏，类器官的生长必须扩大到数十亿的规模，因为人体比小鼠大得多，”他说，“如果实现，这种方法可能会改变等待移植的患者的游戏规则。”

在更近期的未来，该研究通过降低毒性测试成本，有助于简化针对肝脏疾病的药物开发流程。由于肝脏在不同物种间存在显著差异，制药行业的标准做法是使用直接从供体中采集的人类肝细胞。尽管这些肝细胞在几天内就会失去功能，但每瓶的成本却高达10万至30万日元（约合670至2000美元）。此外，一批肝细胞的存活和功能能力存在很高的变异性。与此同时，肝细胞类器官作为一种更一致的研究材料。

类器官还为肝脏疾病提供了更好的模型。在研究中，它们自行生成了脂质，这些脂质在用治疗MASLD（代谢性脂肪性肝病）的药物处理后会消失。与人为注入脂质的研究相比，这种方法更接近于模拟MASLD等疾病条件。此外，该团队还成功地编辑了基因，以复制鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症，这是一种破坏尿素循环的遗传性疾病。这一成就推进了遗传性肝脏疾病建模方法的发展。

Sato表示，使类器官的增殖量增加几个数量级，以及在类器官中包含其他类型的肝细胞，是增强类器官在医学研究中有效性的重要下一步。