Cell Genomics：lncRNA以一种意想不到的方式调控基因表达

人体组织表达成千上万条长链非编码RNA（lncRNA）。这些RNA分子不携带蛋白质合成指令，但会影响其他基因的表达方式。准确揭示它们的具体功能，一直是一项重大挑战。

近日，贝勒医学院、清华大学、比利时根特大学等机构的研究人员携手合作，以便更好地理解lncRNA如何发挥作用。

通过一种新开发的工具，他们发现lncRNA似乎以一种前所未有的方式协同调控基因表达。这项研究成果于7月7日在线发表于《Cell Genomics》上。

lncRNA参与了许多关键的细胞过程，包括细胞和组织发育。它们可能通过结合DNA区域来调控基因转录，或调控转录后事件——即改变RNA的稳定性、降解和翻译。

共同通讯作者、贝勒医学院的Pavel Sumazin博士表示：“尽管lncRNA数量庞大且与特定疾病相关，但目前仅有少数lncRNA的功能得到了充分阐释。然而，此类研究往往无法提供lncRNA功能的机制信息。”

研究团队首先开发出一种名为“BigHorn”的强大计算工具，该工具利用机器学习来预测lncRNA与DNA的结合位点以及它们调控的基因。传统方法依赖严格的序列匹配，BigHorn则通过寻找更灵活的“弹性”模式，更好地反映lncRNA在活细胞中的行为特征。

共同第一作者、贝勒医学院助理教授邱桦声博士表示：“我们对超过27,000个样本的数据进行了测试，其中包括多种类型的癌症。我们发现，BigHorn在预测lncRNA-DNA相互作用方面的表现显著优于之前的工具。”

值得注意的是，BigHorn准确地鉴定出在转录和转录后水平调控基因的lncRNA——研究人员将这种新现象称为“协同调控”。这些lncRNA可能充当分子伴侣，调节它们所转录的mRNA的稳定性和翻译，进而形成紧密耦合的表达谱。

为了证明这种方法的有效性，他们重点研究了一种名为ZFAS1的lncRNA。这种分子通常在癌细胞中以高水平存在，且BigHorn预测它可以调控多个重要基因。

Sumazin博士表示：“ZFAS1的关键靶点之一是DICER1，这是一种在microRNA生成过程中发挥核心作用的癌基因。我们发现ZFAS1不仅有助于激活DICER1基因，还能保护其mRNA免于降解。”

研究人员表示，这种双重作用使得DICER1高度依赖于ZFAS1的表达，而ZFAS1就像一个调节器，通过调控DICER1水平来影响细胞内的整个microRNA网络。

“尽管我们主要关注一种相互作用，但我们的研究结果表明，lncRNA能够调控多种癌症的基因，进而有效调控癌症程序，” Sumazin博士说。“在每种癌细胞中，数百个lncRNA似乎以这种双重方式控制着数百个基因，形成了紧密关联的表达模式。”

目前，BigHorn工具已向公众开放（https://openrna.org/），作者希望它能帮助科学家揭示lncRNA在各个方面的全新作用，从发育到衰老再到癌症。