胰岛微环境影响1型糖尿病发展的机制研究：基于BioBreeding大鼠模型及apoCIII靶向干预策略

本研究针对1型糖尿病（T1D）胰岛移植存活率低的临床难题，通过BioBreeding（BB）大鼠模型创新性地采用眼前房移植技术，首次揭示糖尿病前期微环境通过上调载脂蛋白CIII（apoCIII）表达诱发胰岛炎症反应和β细胞凋亡的分子机制。研究发现降低apoCIII可显著改善移植胰岛存活率，为开发抗炎性工程化胰岛提供了新靶点。

在全球范围内，1型糖尿病（T1D）发病率呈现令人担忧的上升趋势，且发病年龄不断提前。这种自身免疫性疾病的核心特征是胰腺β细胞的进行性破坏，导致胰岛素绝对缺乏。虽然胰岛移植被视为潜在治疗方案，但移植后的胰岛存活率始终不理想——即使采用免疫抑制治疗，移植到肝脏门静脉系统的胰岛仍难以长期存活，患者往往需要多次移植才能维持胰岛素分泌功能。这一临床困境引出了两个关键科学问题：是否存在更优化的移植位点？能否通过生物工程手段增强胰岛对免疫攻击的抵抗力？

来自卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）和西华医院（West China Hospital）的联合研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了一项突破性研究。研究人员创新性地利用BioBreeding（BB）大鼠模型，通过眼前房移植技术结合多模态成像，首次在活体水平揭示了糖尿病前期微环境对胰岛功能的决定性影响。研究发现载脂蛋白CIII（apoCIII）作为关键介质，通过激活炎症小体和促炎因子IL-1β，驱动了移植胰岛的血管退化和β细胞凋亡。这一发现不仅阐明了T1D发病的微环境调控机制，更为开发抗炎性工程化胰岛提供了明确靶点。

研究团队采用了三项关键技术：1）糖尿病易感（DP）和抗性（DR）BB大鼠模型的建立与表征；2）眼前房移植技术实现胰岛移植后的长期无创监测；3）激光共聚焦显微成像定量分析胰岛血管化和炎症浸润。通过交叉移植实验设计（将DP大鼠胰岛移植至DR大鼠眼前房，反之亦然），结合qRT-PCR、免疫荧光和体积定量分析等方法，系统评估了不同微环境对胰岛功能的影响。

研究结果揭示：

1）微环境决定胰岛命运：尽管移植初期所有胰岛均能成功血管化，但处于糖尿病前期环境的DR胰岛在T1D发病年龄附近出现功能性血管几乎完全丧失，血管密度较基线下降显著（p<0.05）。

2）apoCIII的核心作用：免疫染色显示apoCIII在α和β细胞均有表达，且糖尿病前期胰岛中apoCIII阳性细胞显著增多（胰腺组织：DP 53.7±8.5% vs DR 75.5±3.4%；眼前房移植胰岛：DP 33.6±4.2% vs DR 56.8±3.3%）。这种差异具有统计学意义（p<0.05）。

3）炎症级联反应：60日龄DP大鼠胰岛显示apoCIII上调伴随炎症标志物（Iba1、Mcp1、Cd4、Tnf-α）的显著增加。炎症小体相关基因的激活导致IL-1β水平升高，这一现象在移植至DP环境的DR胰岛中同样被观察到。

4）临床转化价值：研究证实降低apoCIII表达可延缓T1D发病，提示其作为治疗靶点的潜力。团队计划利用CRISPR/Cas9技术构建apoCIII低表达的人胰岛类器官，以验证其在糖尿病环境中的抵抗力。

这项研究的重要意义在于：首次在活体水平证实胰岛微环境而非胰岛自身特性决定移植结局；确立apoCIII-炎症小体轴作为T1D进展的关键调控通路；提出眼前房作为潜在移植位点的临床价值。研究由Patricia Recio-López、Per-Olof Berggren等学者完成，创新性地将基础研究与临床转化相结合，为开发新一代抗炎性工程化胰岛提供了理论依据和技术路线。特别值得注意的是，该团队发现通过反义寡核苷酸降低apoCIII水平可延迟T1D发病，这一策略可能改写当前胰岛移植的治疗范式。