RNA干扰药物vutrisiran改善转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者心脏结构与功能的HELIOS-B试验二次分析

这篇研究通过HELIOS-B随机试验证实，RNA干扰药物vutrisiran能显著改善转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）患者的心脏结构与功能。与安慰剂相比，vutrisiran治疗30个月后显著减轻左心室（LV）壁增厚（最小二乘均值差：−0.4 mm）、降低LV质量指数（−10.6 g·m−2），并延缓LV射血分数（LVEF）和整体纵向应变（GLS）的恶化。研究还观察到舒张功能参数（如E/e’比值）的早期改善，为ATTR-CM的靶向治疗提供了重要循证依据。

RNA干扰药物vutrisiran对ATTR-CM患者心脏功能的全面改善

背景

转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）在心肌沉积引发的进行性疾病，导致限制性生理改变、传导异常和心力衰竭。随着诊断技术进步，早期患者比例增加，但疾病仍伴随高死亡率。HELIOS-B试验首次评估了靶向TTR的RNA干扰药物vutrisiran对心脏结构与功能的影响。

研究方法

这项双盲随机对照试验纳入654例ATTR-CM患者（93%男性，88%野生型），比较每12周皮下注射25 mg vutrisiran与安慰剂的效果。通过标准化超声心动图评估基线及治疗后30个月的心脏参数，包括左心室质量指数（LVMI）、整体纵向应变（GLS）和舒张功能指标（E/e’比值）。

核心发现

1. 心脏结构改善：vutrisiran显著抑制LV壁增厚（较安慰剂差异−0.4 mm，P=0.03）和LVMI上升（−10.6 g·m⁻²，P<0.01），提示心肌淀粉样沉积减少。

2. 舒张功能逆转：治疗组早期（12个月）即出现E/e’比值下降（差异−2.0，P<0.01），源于侧向e’速度提高（+5.5 mm·s⁻¹），反映心室顺应性改善。

3. 收缩功能保护：vutrisiran延缓LVEF下降（差异+2.0%，P=0.02），维持LV每搏输出量（+4.1 ml，P<0.01），且GLS恶化程度减轻（+1.2%，P<0.01）。

机制探讨

vutrisiran通过降解肝细胞TTR mRNA，快速降低循环TTR蛋白水平。其心脏保护作用可能源于：

• 减少新淀粉样纤维沉积，延缓心肌重构

• 改善心肌细胞能量代谢，缓解舒张期僵硬度

• 维持LV每搏量，打破限制性生理的恶性循环

临床意义

该研究首次证实RNA干扰疗法可同步改善ATTR-CM的结构与功能异常：

• 舒张功能参数（如E/e’）的早期改善预示心衰住院风险降低

• LVMI与GLS的变化与既往报道的NT-proBNP下降趋势一致

• 在40%患者联用tafamidis背景下仍显示显著疗效，支持联合治疗策略

局限性

研究人群以老年男性野生型ATTR-CM为主，对罕见变异型或女性患者的适用性需进一步验证。此外，瓣膜病变严重度未纳入分析可能影响部分功能参数的解读。

未来方向

需延长随访以明确vutrisiran对晚期心肌纤维化的影响，并探索其与新兴疗法（如抗纤维化药物）的协同效应。超声心动图参数的动态变化或可作为新型替代终点加速临床评估。

这项研究为ATTR-CM的精准治疗树立了新标杆，证实靶向致病蛋白的基因沉默策略能从多维度逆转疾病进程。