转录因子系统性激活重构成纤维细胞状态图谱揭示炎症调控新靶点

来自国际顶尖团队的研究人员通过CRISPR激活(CRISPRa) Perturb-seq技术平台，系统性激活1,836个人类转录因子，成功在体外重构成纤维细胞关键转录状态，鉴定出KLF2/4调控的通用状态和PLAGL1介导的炎症状态，为炎症性疾病治疗提供新靶点。

细胞图谱计划揭示常见细胞类型往往包含独特的、反复出现的转录状态，但这些状态的功能调控机制仍是未解之谜。最新研究突破性地证明，通过系统性激活转录因子(TFs)可在体外重现这些状态，为机制和功能研究提供理想模型。

研究者构建了可扩展的CRISPR激活(CRISPRa) Perturb-seq平台，在两种细胞类型中激活1,836个转录因子。实验显示CRISPRa诱导的基因表达处于生理范围内，且染色质特征可预测细胞响应性。通过与图谱数据比对发现，转录因子扰动成功重现了成纤维细胞关键状态：KLF2和KLF4调控的"通用状态"广泛存在于多种组织，而PLAGL1则主导疾病相关的炎症状态。更令人振奋的是，诱导通用状态可抑制炎症状态，这一发现为炎症性疾病治疗带来新思路。

该研究不仅确立了CRISPRa作为分化细胞精准扰动的新工具，更开创了离体研究临床相关转录状态的普适性策略。表观遗传特征预测模型的建立，以及KLF/PLAGL1调控通路的解析，为理解细胞状态转换提供了全新框架。