英国生物银行16.7万例全基因组测序揭示非编码区罕见变异与血液性状的关联性及连锁不平衡驱动现象

来自英国生物银行的研究团队利用166,740例全基因组测序(WGS)数据，通过整合血液基因调控网络和有害性评分，系统分析了42项血液细胞计数与生物标志物性状的非编码区罕见变异关联。研究发现数百个基因-性状关联信号，但多数可被附近常见变异与罕见变异间的连锁不平衡(LD)所解释，为复杂性状遗传解析提供了方法学警示。

这项突破性研究利用英国生物银行(UK Biobank)16.7万例全基因组测序(WGS)数据，对42种血液细胞计数和生物标志物性状展开深度解析。研究者创新性地结合血液系统基因调控图谱与变异有害性预测算法，系统筛选可能影响血液性状的非编码区罕见变异（占基因组>98%区域）。通过变异聚合分析(variant collapsing tests)，团队鉴定出数百个涉及非编码变异的基因-性状关联信号。

然而深入分析揭示，这些关联信号主要呈现两大特征：首先，多数信号与既往研究报道的已知关联高度重合；更重要的是，这些关联性主要源于罕见变异与邻近常见变异之间的连锁不平衡(LD)效应。该发现为大规模基因组关联研究(GWAS)提供了重要方法论启示——在解读非编码区罕见变异关联时，必须谨慎区分真正的功能变异与LD驱动的假阳性信号。研究结果发表于国际顶级期刊，为复杂性状遗传架构解析树立了新的分析范式，同时凸显当前罕见变异研究面临的技术挑战。