综述：苯并[b]噻吩类5-脂氧合酶抑制剂的治疗进展全面综述

这篇综述系统梳理了苯并[b]噻吩骨架在5-脂氧合酶（5-LOX）抑制剂开发中的关键作用，重点分析了结构修饰（如羧基、三唑、α,β-不饱和羰基等）对抑制活性的影响，揭示了该骨架通过铁螯合机制靶向5-LOX的潜力，为炎症性疾病（如哮喘、心血管疾病）和癌症治疗提供了创新药物设计思路。

引言

杂环化合物在药物化学中占据不可替代的地位，其中苯并[b]噻吩作为含硫双环体系，因其与生物活性分子的结构相似性而备受关注。该骨架天然存在于咖啡豆中，其衍生物展现出抗炎、抗真菌、抗癌等广泛药理活性。作为首个上市的5-LOX抑制剂齐留通的核心结构，苯并[b]噻吩通过抑制花生四烯酸代谢途径中5-LOX催化的白细胞三烯（LTB₄、LTC₄等）合成，成为治疗炎症性疾病的关键靶点。

苯并[b]噻吩的化学特性

苯并[b]噻吩的合成策略多样，包括酸催化多米诺环化、Knoevenagel缩合和钯催化C-S偶联反应。其2-位和3-位的修饰空间尤其重要，例如齐留通中N-羟基脲基团虽贡献活性但导致肝毒性，这促使研究者探索更安全的替代结构。

5-LOX的生物学意义

5-LOX属于非血红素铁氧化酶家族，特异性催化花生四烯酸生成5-氢过氧化二十碳四烯酸（5-HPETE），进而转化为促炎介质LTB₄。该通路与哮喘、类风湿性关节炎和白血病等疾病密切相关，而现有抑制剂齐留通因半衰期短和肝毒性限制临床应用，亟需结构优化。

结构修饰与活性突破

3-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物

羧基的保留（如BC5，IC₅₀ 0.51 μM）和7-位氯取代显著增强铁螯合能力，而酯基水解为羧酸（BC2→BC1）导致活性丧失，证实2-位极性基团对维持抑制活性至关重要。

1-甲基三唑连接衍生物

6-位甲基三唑与3-位苯环组合使BT1达到7.9 nM的惊人活性。2-位羰基（BT7，IC₅₀ 11 nM）优于酰胺，而(S)-构型BT12（IC₅₀ 21 nM）通过氟苯基降低代谢率，展现立体化学的重要性。

罗丹宁-苯并[b]噻吩杂合体

5-位引入3,4-二甲氧基苯亚甲基的RB9（IC₅₀ 2.33 μM）活性超越对照药甲氯芬那酸，揭示给电子基团可优化酶结合口袋的相互作用。

α,β-不饱和羰基衍生物

AB10在PMNL筛选中胜出齐留通，其3,5-二甲氧基-4-羟基苯基构型表明多氧取代模式对增强抑制效率具有决定性作用。

结论与展望

苯并[b]噻吩骨架的2-位和3-位是结构修饰的"热点区域"，通过引入铁螯合基团（羧基、羟基）或刚性杂环（三唑、罗丹宁），可显著提升5-LOX抑制活性和选择性。未来研究应聚焦于降低氧化代谢率、改善药代动力学特性，并将双靶点（如COX/5-LOX）策略纳入设计，以开发更安全的抗炎和抗肿瘤药物。