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这篇综述系统阐述了蛋白质棕榈酰化（S-palmitoylation）作为可逆的翻译后脂质修饰，通过ZDHHC家族棕榈酰转移酶和APT/PPT/ABHD去棕榈酰化酶的动态调控，影响蛋白质定位、稳定性及信号转导，在代谢疾病、癌症、神经退行性疾病等领域具有重要治疗潜力。
蛋白质棕榈酰化是由含锌指DHHC结构域的ZDHHC家族酶催化的可逆修饰过程，通过将16碳棕榈酸共价连接至半胱氨酸残基，动态调控蛋白质功能。目前已知人类有24种ZDHHC酶，其亚细胞定位具有特异性——ZDHHC5/20定位于质膜，ZDHHC6/16富集于内质网，而ZDHHC13/17主要分布于高尔基体。这种空间分布差异与底物选择性密切相关，例如ZDHHC9特异性修饰HRAS/NRAS，而ZDHHC17通过锚蛋白重复序列识别亨廷顿蛋白等神经突触蛋白。
去棕榈酰化过程由三大酶家族执行：APT1/2负责胞质蛋白修饰逆转，PPT1/2调控溶酶体底物降解，ABHD17家族则特异性作用于膜相关蛋白。值得注意的是，ABHD10通过去除过氧化物酶PRDX5的棕榈酰化维持线粒体氧化还原平衡，这种精确的时空调控构成"棕榈酰化循环"的核心机制。
棕榈酰化通过以下机制广泛影响细胞生理：
膜定位导航：CD36经ZDHHC4/5双重修饰后稳定定位于质膜，促进脂肪酸摄取；而葡萄糖转运体GLUT4的Cys223棕榈酰化缺陷会导致胰岛素抵抗。
蛋白稳态调控：ZDHHC12介导的NLRP3棕榈酰化促进其通过分子伴侣自噬降解，而PD-L1的棕榈酰化则拮抗泛素化降解，增强肿瘤免疫逃逸。
信号通路开关：STAT3的棕榈酰化促进其膜招募和Tyr705磷酸化，驱动TH17细胞分化；TEAD家族转录因子修饰则激活Hippo-YAP通路。
细胞器互作：内质网驻留蛋白TMX1和钙联蛋白通过棕榈酰化富集于线粒体关联膜（MAM），调控钙离子交换。
代谢紊乱：ZDHHC7缺失导致GLUT4膜转位障碍引发糖尿病；肝细胞中ZDHHC11对ATGL的修饰缺陷会诱发脂滴堆积。在非酒精性脂肪肝中，CD36过度棕榈酰化促进脂肪酸过度摄取，而APT1抑制剂ML348可缓解肾纤维化。
肿瘤发生：ZDHHC20通过稳定YTHDF3增强MYC mRNA表达，促进胰腺癌进展；EGFR C端棕榈酰化驱动肿瘤增殖。针对PD-L1棕榈酰化的小分子（如Benzosceptrin C）可增强免疫治疗效果。
神经退行性疾病：APP和BACE1的棕榈酰化加速Aβ生成，而突触蛋白PSD-95的修饰异常与阿尔茨海默病密切相关。亨廷顿病中，HIP14介导的亨廷顿蛋白棕榈酰化障碍影响轴突运输。
技术前沿：新型探针如Halo-PROTACs可特异性降解ZDHHC5/20；纳米抗体-硫酯酶嵌合体实现靶蛋白修饰的精确操控。天然产物青蒿素通过抑制ZDHHC6展现抗肿瘤活性，而双哌嗪类化合物能阻断SARS-CoV-2刺突蛋白棕榈酰化。
当前研究仍面临三大瓶颈：ZDHHC酶底物预测缺乏共识序列、动态修饰检测技术灵敏度不足、组织特异性递药系统欠缺。未来需开发时空分辨的活细胞成像工具，并探索棕榈酰化与磷酸化/泛素化的交叉调控。多组学整合（如CellPalmSeq数据库）将加速靶点发现，而基于结构的药物设计有望突破现有抑制剂的选择性限制。
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